原标题：Fendioxypyracil的合成与除草活性
化学除草剂在现代农业生产中扮演着不可或缺的角色，是保障粮食安全与提升种植效率的核心工具。在众多除草剂类别中，尿嘧啶类除草剂因其独特的作用机制和显著的除草效果，自问世以来便成为农田杂草综合治理体系的重要组成部分。
Fendioxypyracil是由巴斯夫欧洲公司（BASF SE）开发的一种新型尿嘧啶类除草化合物，在2025年12月25日获得国际标准化组织（ISO）农药通用名技术委员会批准的英文通用名，中文建议名称为苯吡嘧草酯，CAS登录号为2158274-50-9，分子式为C21H16ClF4N3O6，其化学结构式如图1所示。
图1 Fendioxypyracil的结构式
Fendioxypyracil按结构分类属于尿嘧啶类除草剂，该类除草剂通过抑制原卟啉原氧化酶（PPO）发挥作用，PPO是叶绿体中催化原卟啉原Ⅸ转化为原卟啉Ⅸ的关键酶。除草剂与PPO结合后，酶活性被抑制，导致底物原卟啉原Ⅸ在细胞内积累，并泄漏至细胞质中，自发氧化形成原卟啉Ⅸ。原卟啉Ⅸ作为一种强光敏剂，在光照下被激发，可将能量转移给氧气，产生大量高活性单线态氧。单线态氧会氧化细胞膜上的脂质、蛋白质和核酸等重要物质，引发膜结构损伤，最终导致植物整株死亡。国内关于fendioxypyracil的除草活性未见报道，本实验合成了fendioxypyracil，并针对禾本科杂草稗草、金色狗尾草以及阔叶杂草百日草、苘麻进行了除草活性测试，旨在探索fendioxypyracil在农业杂草防治领域中的应用前景。
通过文献调研发现关于fendioxypyracil合成方法的报道较少，仅有专利公开了以下合成路线（见图2）。
图2 Fendioxypyracil的专利合成路线
上述专利报道的合成方法以3-氯-2,5,6-三氟吡啶为起始原料，经8步反应合成fendioxypyracil，其中涉及使用剧毒且易爆的叠氮化钠和剧毒的氯甲酸乙酯等危险试剂。此外，由中间体Ⅳ转化为中间体Ⅵ的2步反应存在反应时间过长、收率偏低等问题。为此，本文在已有合成路线基础上，对fendioxypyracil的合成路线进行了初步改进，改进后的合成路线如图3所示。
图3 本文fendioxypyracil的合成路线
1 实验部分
1.1 试剂与仪器
3-氯-2,5,6-三氟吡啶、2-(苄氧基)苯酚、溴乙酸乙酯、碳酸铯（Cs2CO3），分析纯，上海皓鸿生物医药科技有限公司；叠氮三甲基硅烷，分析纯，山东科源生化有限公司；二甲基亚砜（DMSO）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、四氢呋喃（THF）、乙腈，分析纯，天津市大茂化学试剂厂；3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯、二甲氨基甲酰氯，分析纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；冰醋酸（AcOH）、氯化铵（NH4Cl）、碳酸钾（K2CO3），分析纯，天津市恒兴化学试剂制造有限公司；锌粉（Zn），分析纯，国药集团化学试剂有限公司；碘甲烷（CH3I）、三氯化铝（AlCl3），分析纯，安徽泽升科技股份有限公司；二甲苯，分析纯，天津市富宇精细化工有限公司；其他试剂均为市售，纯度为化学纯或分析纯。
Accurate-Mass Q-TOF LC-MS液质联用仪，美国安捷伦公司；AVANCE Ⅲ 600 MHz核磁共振波谱仪，瑞士布鲁克公司；MP450全自动熔点仪，济南海能仪器股份有限公司；R-100旋转蒸发仪，瑞士BUCHI公司；CHEETAH中压快速纯化制备色谱，天津博纳艾杰尔科技有限公司。
1.2 化合物的合成
1.2.1 6-(2-(苄氧基)苯氧基)-5-氯-3-氟吡啶-2-胺(Ⅳ)的合成
向250 mL三颈圆底烧瓶中加入3-氯-2,5,6-三氟吡啶（5.00 g，29.85 mmol），用二甲基亚砜（50 mL）溶解后加入叠氮三甲基硅烷（3.40 g，29.51 mmol），在氮气保护条件下，将反应置于室温下搅拌5 h。向反应体系中依次加入碳酸铯（19.55 g，60 mmol）、2-(苄氧基)苯酚（19.72 g，98.49 mmol），在室温下搅拌3 h，待TLC监测显示反应完全后，将反应液用水和乙酸乙酯萃取3次，合并所有乙酸乙酯萃取液，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到棕色油状粗产物22.70 g（即中间体Ⅲ），无需提纯，直接用于下一步反应。
向1 L的单口圆底烧瓶中加入22.70 g的中间体Ⅲ，加入220 mL四氢呋喃溶解稀释，加入锌粉（9.82 g，150.18 mmol），在0℃下用恒压滴液漏斗缓慢滴加饱和氯化铵溶液，滴加完成后将反应移至室温下反应4 h。反应进程经TLC监测至原料完全消失后，将反应液抽滤以除去锌粉，滤饼用乙酸乙酯充分淋洗，合并滤液与洗涤液，加入饱和NaCl溶液，并用适量的水和乙酸乙酯多次萃取。有机相合并、无水硫酸镁干燥、抽滤并浓缩。粗产物经柱层析（石油醚和乙酸乙酯体积比10∶1）纯化，得5.3 g白色固体，即为中间体Ⅳ，收率51%（以3-氯-2,5,6-三氟吡啶计），熔点94.9～95.3℃。1H NMR（600 MHz,DMSO-d6）δ：7.65（d，J=9.7 Hz，1H），7.33～7.23（m，3H），7.23～7.06（m，5H），6.99～6.93（m，1H），6.35（s，2H），5.06（s，2H）。LC-MS（m/z）：[M+H]+理论值345.07，测试值345.08。
1.2.2 3-(3,3-二甲基脲基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯(Ⅸ)的合成
在100 mL三颈烧瓶中投NaH（3.3 g，82.50 mmol）及N,N-二甲基甲酰胺（15 mL），于冰浴条件下搅拌30 min。另将3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯（3.0 g，16.38 mmol）用N,N-二甲基甲酰胺（4 mL）稀释后，经由恒压滴液漏斗在冰浴下缓慢滴加至反应体系中。滴加完成后，将反应混合物移至室温继续搅拌1 h。随后，同样在冰浴条件下，缓慢滴加二甲基氨基甲酰氯（3.6 g，34.48 mmol）。滴加完毕后，将反应液置于室温下继续搅拌反应5 h。反应经TLC监测至完全后，将反应液缓慢滴入冰水中淬灭。加入饱和NaCl溶液和乙酸乙酯萃取。取有机相于250 mL烧杯中、无水硫酸镁干燥并抽滤、滤液浓缩得到粗产物。经柱层析（石油醚和乙酸乙酯体积比6∶1）纯化，得2.7 g黄色油状物，即为中间体Ⅸ，收率65%。1H NMR（600 MHz，DMSO-d6）δ：9.21（s，1H），5.86（s，1H），4.13（q，J=7.1 Hz，2H），2.92（s，6H），1.20（t，J=7.1 Hz，3H）。LC-MS（m/z）：[M+H]+理论值255.09，测试值255.06。
1.2.3 3-(6-(2-(苄氧基)苯氧基)-5-氯-3-氟吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(Ⅵ)的合成
在250 mL的单口圆底烧瓶中依次加入中间体Ⅳ（4 g，11.63 mmol）、40 mL乙酸和中间体Ⅸ（11.7 g，46.25 mmol），开启搅拌，将反应温度控制在118℃下反应6 h，TLC监测反应完成后，待反应冷却至室温，经减压浓缩除去部分乙酸后，将残余物转入乙酸乙酯与水的混合体系中并进行萃取，取上层有机相于500 mL烧杯中、无水硫酸镁干燥、抽滤、滤液浓缩，获得粗产物。经柱层析（石油醚和乙酸乙酯体积比6∶1）纯化，得4.7 g黄色固体，即为中间体Ⅵ，收率81%，熔点73.1～73.9℃。1H NMR（600 MHz，DMSO-d6）δ：8.47（d，J=7.9 Hz，1H），7.27～7.15（m，9H），7.00～6.97（m，1H），6.39（s，1H），4.98（s，2H）。LC-MS（m/z）：[M+H]+ 理论值508.06，测试值508.08。
1.2.4 3-(6-(2-(苯甲氧基)苯氧基)-5-氯-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（Ⅶ）的合成
称取中间体Ⅵ（0.2 g，0.39 mmol）加入25 mL单口圆底烧瓶中后，依次加入2 mL N,N-二甲基甲酰胺、碳酸钾（0.16 g，1.16 mmol）、碘甲烷（0.2 g，1.41 mmol），于25℃下反应3 h，经TLC监测原料点消失后停止反应，向反应混合液中加入适量的水和乙酸乙酯萃取3次，合并所有乙酸乙酯萃取液、加入无水硫酸镁去除有机相中的残余水分、抽滤、滤液浓缩。粗产物经柱层析（石油醚和乙酸乙酯体积比5∶1）纯化，得0.19 g白色固体，即为中间体Ⅶ，收率93%，熔点62.7～63.1℃。1H NMR（600 MHz，DMSO-d6）δ：8.49（d，J=7.9 Hz，1H），7.29～7.23（m，4H），7.21～7.15（m，4H），7.00～6.97（m，1H），6.54（s，1H），5.01～4.96（m，2H），3.34（s，3H）。LC-MS（m/z）：[M+H]+ 理论值522.08，测试值522.25。
1.2.5 3-(5-氯-3-氟-6-(2-羟基苯氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(Ⅷ)的合成
将中间体Ⅶ（1.00 g，1.92 mmol）、二甲苯（10 mL）、三氯化铝（0.5 g，3.75 mmol）依次加入一个50 mL单口圆底烧瓶中，随后将反应移至130℃下反应，反应期间通过TLC监测，1.5 h后反应完全，待反应冷却至室温，加水和乙酸乙酯萃取3次，取有机相于烧杯中、无水硫酸镁干燥、抽滤、滤液浓缩。粗产物经柱层析（石油醚和乙酸乙酯体积比4∶1）纯化，得0.7 g浅红色固体，即为中间体Ⅷ，收率85%，熔点169.2～169.5℃。1H NMR（600 MHz，DMSO-d6）δ：9.69（s，1H），8.53（d，J=7.9 Hz，1H），7.07～7.02（m，2H），6.91（dd，J=8.0，1.5 Hz，1H），6.79（td，J=7.7，1.5 Hz，1H），6.51（s，1H），3.34（s，3H）。LC-MS（m/z）：[M+H]+ 理论值432.03，测试值432.26。
1.2.6 Fendioxypyracil的合成
称取中间体Ⅷ（0.2 g，0.46 mmol）、碳酸钾（0.19 g，1.38 mol）于25 mL单口圆底烧瓶中，并用2 mL乙腈溶解后加入溴乙酸乙酯（0.15 g，0.90 mmol），将反应放于25℃下反应2 h，通过TLC监测反应完成后，将适量水加入反应液中淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相合并、无水硫酸镁干燥、抽滤并浓缩，得粗产物。经柱层析（石油醚和乙酸乙酯体积比6∶1）纯化，得0.21 g黄色固体，即为fendioxypyracil，收率88%，熔点48.8～49.7℃。1H NMR（600 MHz,CDCl3）δ：7.75（d，J=7.3 Hz，1H），7.21（dd，J=7.9，1.6 Hz，1H），7.17～7.14（m，1H），7.03～7.00（m，1H），6.87（dd，J=8.2，1.4 Hz，1H），6.24（s，1H），4.48（s，2H），4.18（q，J=7.1 Hz，2H），3.46（d，J=1.3 Hz，3H），1.24（t，J=7.1 Hz，3H）。LC-MS（m/z）：[M+H]+ 理论值518.07，测试值518.27。
1.3 除草活性的测定
参照文献报道的活体盆栽法进行试验。供试杂草包括阔叶杂草百日草Zinnia elegans和苘麻Abutilon theophrasti，以及禾本科杂草金色狗尾草Setaria glauca和稗草Echinochloa crusgalli。试验时，将种子点播于直径7 cm、填有营养土的纸杯内，播后覆盖约1 cm厚的土层，经轻轻压实并适量浇水后，置于温室中按常规方法培育。待杂草生长到目标时期（禾本科杂草达1.5叶期，阔叶杂草达2叶期）时，采用Airbrush喷雾机按照设定的剂量梯度（37.5、9.4、2.4 g a.i./hm2）进行茎叶喷雾处理。施药完毕后，将试验材料移至操作厅短暂放置，待药液自然晾干后，再移回温室继续正常培养。试验过程中定期观察并记录。本文将fendioxypyracil与对照药剂epyrifenacil、苯嘧磺草胺（saflufenacil）和氟嘧硫草酯（tiafenacil）的苗后防效进行对比。除草效果采用0%～100%分级法进行评价，其中“0%”表示无活性，“100%”表示完全防除或严重抑制。
2 结果与讨论
2.1 合成工艺改进
（1）在从中间体Ⅰ制备中间体Ⅱ的步骤中，本研究用叠氮三甲基硅烷（TMSN3）替代了文献中使用的剧毒、易爆的叠氮化钠（NaN3）。该替代策略在保证反应顺利进行的同时，提高了操作安全性，是实验室更为安全、高效的替代方案。
（2）针对由中间体Ⅳ制备中间体Ⅵ的关键转化步骤，专利方法中2步反应需要时间为98 h，且收率为62%。本研究则用中间体Ⅸ(3-(3,3-二甲基脲基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯)与中间体Ⅳ进行1步反应制得中间体Ⅵ。新路线成功避免了文献方法中使用的剧毒试剂氯甲酸乙酯，同时将反应时间由原路线的98 h缩短至11 h，收率由62%提升至81%，实现了该步骤在安全性与反应效率上的同步提升。
2.2 除草活性测试
按照1.3的方法进行除草活性测定，结果（见表1）表明：fendioxypyracil在37.5、9.4 g a.i./hm2的测试剂量下对阔叶杂草百日草和苘麻以及禾本科杂草金色狗尾草和稗草具有显著的防除效果，除草活性都达到了100%。在2.4 g a.i./hm2的测试剂量下fendioxypyraci对百日草、苘麻、金色狗尾草、稗草的苗后防治效果分别达到了100%、100%、60%和70%，并且在同等的测试剂量下，fendioxypyracil对阔叶杂草的防除效果与苯嘧磺草胺、氟嘧硫草酯这2种市售除草剂相当，但对禾本科杂草的防除效果要优于二者。Fendioxypyracil与对照化合物epyrifenacil在37.5、9.4、2.4 g a.i./hm2的测试剂量下，对阔叶杂草与禾本科杂草的防除效果基本相当。
表1 Fendioxypyracil的苗后除草活性
3 结论
本研究以3-氯-2,5,6-三氟吡啶为起始原料，经过7步反应成功合成了目标化合物fendioxypyracil，化合物结构通过1H NMR和LC-MS等分析手段进行了确证。Fendioxypyracil与epyrifenacil核心结构相似，但具体的合成路线在经济性与反应收率上区别明显。文献报道epyrifenacil的合成路线总收率偏低（最终产物总收率为1.09%），该路线涉及多个收率较低的转化步骤，最终显著推高了其合成与生产成本。相比之下，fendioxypyracil的合成路线更为简洁，仅需7步反应即可完成。该路线上每步反应不仅收率高，也因其所需原料更廉价易得、反应条件更为温和，而在整体成本控制上展现出显著优势。
苗后除草活性测试结果表明：fendioxypyracil对禾本科与阔叶类杂草均具有显著抑制活性，fendioxypyracil在37.5、9.4 g a.i./hm2的测试剂量下，对供试的百日草、苘麻、稗草和金色狗尾草均表现出100%的防治效果。即使在2.4 g a.i./hm2的低剂量下，对百日草和苘麻仍保持完全防效，对金色狗尾草和稗草的防效分别达到60%和70%，展现出高效的除草活性。Fendioxypyracil具有重要的研究价值与开发前景，其后续研究对解决当前农业杂草防治难题具有重要意义。
