来源：《农药 》2026 ,65 (05) : 326-330
作者：李爱军1 沈黄达1 田红雨2（1.河北科技大学化学与制药工程学院 2.河北汤武科技有限公司）
氟唑菌酰羟胺(pydiflumetofen)化学名称为3-(二氟甲基)-N-甲氧基-1-甲基-N-[(RS)-1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)乙基]-1H-吡唑-4-甲酰胺，是先正达公司开发的琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀菌剂，具有广谱、内吸、高效等杀菌特性，用于防治由链格孢菌、镰刀菌等多种病原菌引起的病害。自2017年首次上市以来，该产品已在全球50多个国家获得登记和上市，深受市场青睐。因此，对这一杀菌剂的工艺研究具有重要的意义。
氟唑菌酰羟胺由2,4,6-三氯苯丙-2-酮经肟化、还原和酰化3步反应制备(见图1)。而中间体2,4,6-三氯苯丙-2-酮的合成路线主要有3条(见图2)。
1)以2,4,6-三氯苯甲醛为起始原料，在乙酸中与硝基乙烷反应得到2,4,6-三氯-1-(2-硝基丙烯基)苯，然后在盐酸存在下经铁粉还原得到2,4,6-三氯苯丙-2-酮，总收率约为50%;
2)2-溴-1,3,5-三氯苯与乙酰乙酸乙酯(EAA)在碘化亚铜和2-吡啶羧酸催化下进行乌尔曼(Ullmann)反应，随后进行脱羧反应，得到2,4,6-三氯苯丙-2-酮，总收率约为68%。这2条路线的起始原料价格昂贵且没有工业化产品供应，制备成本高。
3)以廉价且市场供应充足的2,4,6-三氯苯胺为原料，与过量的乙酸异丙烯酯(IPA)和亚硝酸叔丁酯在铜盐催化下于丙酮中进行Meerwein芳基化反应，从而制得2,4,6-三氯苯丙-2-酮，收率为50%～60%。此路线反应步骤少，操作简单，值得进一步深入研究。
图1 氟唑菌酰羟胺现有合成路线
图2 2,4,6-三氯苯丙-2-酮合成路线
由于2,4,6-三氯苯胺的亲核性很弱，与亚硝酸叔丁酯在有机溶剂中进行重氮化反应时，反应温度为35～40℃才能形成重氮盐。在此温度下，不稳定的重氮盐会发生严重的副反应而产生较多杂质。为了减少重氮盐的副反应，需要物质的量6～10倍于三氯苯胺的乙酸异丙烯酯，即使如此，副反应仍然很严重，杂质与产物的分离非常困难，得到的粗产物为含有大量杂质的棕褐色黏稠油状物，粗收率低于60%。
为解决该路线副反应多、产品纯度低等问题，本文首先在盐酸水溶液中于低温下制备重氮盐，避免了重氮盐的副反应，然后将重氮盐在室温滴入含有乙酸异丙烯酯(物质的量是2,4,6-三氯苯胺的2倍)和催化剂铁粉的乙腈溶剂中进行Meerwein芳基化反应，生成的2,4,6-三氯苯丙-2-酮可从反应体系中快速析晶，这种″反应结晶″方式进一步减少了副反应的发生。甲氧胺盐酸盐的工业品价格是盐酸羟胺的4～5倍，为了降低成本，本文用廉价的盐酸羟胺与2,4,6-三氯苯丙-2-酮进行肟化反应，然后用硫酸二甲酯进行O-甲基化反应制备O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)乙基]羟胺，该方法较为新颖。改进的氟唑菌酰羟胺的合成路线见图3。
图3 氟唑菌酰羟胺改进合成路线
1 实验部分
1.1 试剂与仪器
Brucker 500 MHz型核磁共振仪。2,4,6-三氯苯胺、亚硝酸钠、乙酸异丙烯酯、铁粉、盐酸羟胺、85%氢氧化钾、硫酸二甲酯、氰基硼氢化钠，上海阿拉丁生化科技股份有限公司。3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯，上海泰坦科技股份有限公司。实验所用溶剂均为市售化学试剂，购自天津市科密欧化学试剂有限公司。
1.2 化合物的合成
1.2.1 2,4,6-三氯苯丙-2-酮的合成
在250 mL三口瓶中加入浓盐酸100 mL、水50 mL，搅拌下慢慢加入2,4,6-三氯苯胺(0.1 mol,19.65 g)，搅拌降温至0～5℃。滴加亚硝酸钠(0.11 mol,7.6 g)的水(18 mL)溶液，滴毕，0～5℃继续搅拌反应60 min，置于冰箱中保存备用。
在500 mL三口瓶中，加入乙腈100 mL和乙酸异丙烯酯(IPA,0.2 mol,20 g)及铁粉(0.02 mol,1.1 g)，最高放热至40℃，搅拌下冷却至室温，滴加2,4,6-三氯苯基重氮盐酸盐溶液，2 h滴毕，室温反应3 h。冷却至0℃，过滤，滤饼用水打浆洗涤，真空干燥，得浅黄色晶体22.3 g，收率78%。熔点69～71℃。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ：2.28(3H,s,CH3),4.07(2H,s,CH2),7.32(2H,s,Ar-H)。
1.2.2 1-(2,4,6-三氯苯基)-丙-2-酮肟的合成
向250 mL三口瓶中依次加入甲醇100 mL、2,4,6-三氯苯丙-2-酮(0.1 mol,23.75 g)、三乙胺(0.1 mol,10.1 g)及盐酸羟胺(0.11 mol,7.6 g),25℃下搅拌反应3 h。加入水100 mL，析出白色固体，抽滤。滤饼用80%的甲醇水溶液洗涤，真空干燥，得到白色固体24.1 g，收率95.4%。熔点156～158℃。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ：1.84(3H,s,CH3),3.72(2H,s,CH2),7.62(2H,s,Ar-H),10.58(1H,s,OH)。
1.2.3 1-(2,4,6-三氯苯基)-丙-2-酮-O-甲基肟的合成
向250 mL三口瓶中加入100 mL DMF及1-(2,4,6-三氯苯基)-丙-2-酮肟(0.1 mol,25.25 g)，升温至30℃，加入研磨均匀的颗粒状85%氢氧化钾(0.15 mol,9.89 g)，滴加硫酸二甲酯(0.11 mol,13.9 g)，滴完保温反应3 h。加入10 mL的10%稀氨水，搅拌1 h。室温加入50 mL甲基叔丁基醚和100 mL水分液，有机相再分别用30 mL水洗涤3次，干燥浓缩，得到黄色油状物24.8 g，收率93.1%，纯度98.4%。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ：1.78(3H,s,CH3),3.62(3H,s,OCH3),3.76(2H,s,CH2),7.66(2H,s,Ar-H)。
1.2.4 O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)乙基]羟胺的合成
向250 mL三口瓶中加入冰乙酸100 mL和1-(2,4,6-三氯苯基)-丙-2-酮-O-甲基肟(0.1 mol,26.65 g)，室温下分4批投入氰基硼氢化钠(0.2 mol,12.6 g)。加毕，继续反应2 h。减压浓缩，加入水100 mL，分别用30 mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用5%氢氧化钠水溶液(40 mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸，得红褐色油状液体O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)乙基]羟胺26.2 g,收率97.6%，纯度97.5%。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ：0.92(3H,d,J=6.7 Hz,CH3),2.75 (1H,dd,J=13.5,4.7 Hz,CH2),3.01(1H,dd,J=13.5,10.0 Hz,CH2),3.28 (1H,m,CH),3.93(3H,s,OCH3),7.15(2H,s,Ar-H)。
1.2.5 氟唑菌酰羟胺的合成
向250 mL三口瓶中加入O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)乙基]羟胺(0.1 mol,26.85 g)、三乙胺(0.13 mol,13.1 g)和100 mL二氯甲烷，冷却至0℃，滴加3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯(0.11 mol,21.4 g)的30 mL二氯甲烷溶液。滴加完毕保温1 h。升温至25℃，继续搅拌2 h。反应液分别用40 mL的5%氢氧化钠水溶液、40 mL的5%稀盐酸溶液和40 mL水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸，粗品用正己烷打浆，得到白色固体氟唑菌酰羟胺37.8 g，收率88.6%，纯度为99.6%。熔点111～112℃(文献值110～112℃)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ：1.38(3H,d,J=7.0 Hz,CH3),3.23(1H,dd,J=13.6,7.3 Hz,CH2),3.35(1H,dd,J=13.6,7.1Hz,CH2),3.70(3H,s,OCH3),3.97(3H,s,NCH3),4.91 (1H,m,CH),7.16(1H,t,J=54.4 Hz,CHF2),7.27(2H,s,Ar-H),7.81(1H,s,CH=C)。
2 结果与讨论
2.1 2,4,6-三氯苯丙-2-酮的合成优化
Meerwein芳基化反应属于自由基反应，常用的催化剂多是具有合适氧化还原电位的还原剂，如氧化亚铜、硫酸铜、三氯化钛、氯化亚锡、铁粉、没食子酸等。芳基重氮盐易被这些催化剂还原为芳基自由基，进一步与溶液中相对缺电子的乙酸异丙烯酯发生自由基加成反应，随后水解生成目标产物。
Meerwein芳基化反应对芳胺和催化剂比较挑剔。为此，比较了还原铁粉、硫酸铜、二茂铁、氧化亚铜、水杨酸等常用催化剂的催化效果。发现在相同条件下，还原铁粉的催化效果最好。可能是因为还原铁粉与反应体系中的稀盐酸就地反应，形成了具有真正催化作用的高活性氯化亚铁。在此基础上，比较了在铁粉催化下，乙腈、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚等几种溶剂对反应速率和反应选择性等方面的影响，发现乙腈对反应的促进作用最强，可使重氮盐反应完全且杂质点较少。最为关键的是乙腈和水组成的混合溶剂对中间体2,4,6-三氯苯丙-2-酮的溶解度小，可使生成的该中间体从混合溶剂中结晶出来，从而避免了其在溶液中引起一些副反应。通过过滤即可得到产品，且其纯度高、外观漂亮、结晶性良好。
铁粉催化剂的用量对反应收率也有一定影响，铁粉用量少时反应速度较慢，催化效果不好。实验探索了铁粉用量对反应收率的影响，结果见表1。
表1 铁粉用量对反应收率的影响
注：反应条件为2,4,6-三氯苯胺(0.1 mol,19.65 g)，亚硝酸钠(0.11 mol,7.6 g)，浓盐酸100 mL，水18 mL,1 h,0℃；乙酸异丙烯酯(0.2 mol,20 g)，乙腈100 mL,3 h,25℃。
重氮化反应和芳基化反应的最佳反应温度并不相同。在盐酸水溶液中于0～5℃预先制备重氮盐，可避免重氮盐在高温下的分解和副反应。将制备的重氮盐在20～25℃滴入含有催化剂的乙酸异丙烯酯和乙腈溶液中，可减少Meerwein芳基化副反应的发生。乙酸异丙烯酯也不用过量很多，实验结果表明，乙酸异丙烯酯的物质的量是2,4,6-三氯苯胺物质的量的2倍较为合适。
2.2 1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮肟的合成优化
2,4,6-三氯苯丙-2-酮在溶剂中与盐酸羟胺反应，反应进行到60%左右不再进行，这是由于盐酸的存在降低了羟胺的亲核活性。加入等物质的量的三乙胺中和盐酸，产生游离的羟胺，可使2,4,6-三氯苯丙-2-酮几乎完全转化为肟。盐酸羟胺的投料稍过量，使反应液保持在弱酸性，有利于肟化反应的进行。生成的肟结晶性良好，容易从水-甲醇混合溶剂中直接析晶，得到以反式异构体为主的肟。这种分离方式操作简便，对设备要求不高，适合工业化放大生产。
比较了甲醇、乙腈、二氯乙烷等溶剂对反应的影响：二氯乙烷对盐酸羟胺的溶解度小，室温下反应速度很慢，需要加热至50℃反应3 h才能反应完；乙腈对产物的溶解度较大，后处理析晶时收率损失严重，滤液中仍溶有10%～20%的产物。甲醇作为质子型溶剂，对肟化反应有促进作用。
由于原料2,4,6-三氯苯丙-2-酮在甲醇中的溶解度不高，整个反应是一个非均相反应，监测不同反应时间下的收率变化，确定最佳反应时间为3 h (见表2)，使反应顺利进行。
表2 反应时间对反应收率的影响
注：反应条件为2,4,6-三氯苯丙-2-酮(0.1 mol,23.75 g)，三乙胺(0.1 mol,10.1 g)，盐酸羟胺(0.11 mol,7.6 g)，甲醇100 mL,25℃。
2.3 1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮-O-甲基肟的合成优化
肟中的羟基具有一定的酸性，在碱性条件下可转变为肟氧负离子，从而与硫酸二甲酯进行O-甲基化反应。碳酸钾的碱性弱，不足以使肟转化为氧负离子，甲基化反应很难进行，即使增加碳酸钾的用量，并在较高的温度下反应，也仅仅得到痕量的肟醚。氢氧化钾的碱性足够强，能够使反应顺利进行(见表3)。
表3 碱的种类对反应收率的影响
注：反应条件为1-(2,4,6-三氯苯基)-丙-2-酮肟(0.1 mol,25.25 g)，硫酸二甲酯(0.11 mol,13.9 g),N,N-二甲基甲酰胺100 mL,3 h,30℃。
硫酸二甲酯蒸气对人体皮肤有腐蚀性，容易过敏。反应温度过高，取样时容易被蒸气腐蚀，反应温度需要严格控制在35℃以下。
极性非质子溶剂能够促进反应的进行，提高对肟氧负离子的溶解能力，被偶极溶剂″裸露″的亲核试剂更利于进攻硫酸二甲酯，发生SN2反应。比较了DMF、DMSO、NMP、乙腈等溶剂对反应速率的影响，发现DMF作溶剂，甲基化反应可以顺利进行，没有原料剩余。反应完成后过量的硫酸二甲酯具有较强的刺激性和毒性，需要破坏，在稀氨水中搅拌1 h，即可完全破坏硫酸二甲酯。
2.4 O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)乙基]羟胺的合成优化
通常用氰基硼氢化钠和硼烷将亚胺还原为胺，但氧的给电子共轭效应使得O-甲基肟这种特殊结构的亚胺比一般亚胺更难被还原剂还原，质子化了的亚胺亲核能力明显提高，很容易被还原，然而还原得到的甲氧基胺很容易被过度还原而脱去甲氧基[12]。尤其是采用硼烷为还原剂时，以过度还原反应为主，反应的选择性难以控制。氰基硼氢化钠对质子溶剂和酸性介质比较稳定，在弱酸条件下可以长时间保持不分解[13]。因此乙酸和氰基硼氢化钠的联合使用，是O-甲基肟还原成功的关键。
氰基硼氢化钠过量时，会发生脱甲氧基的副反应，降低反应收率和产品纯度，因此，需要严格控制加料量，并采取分批加料的方式。氰基硼氢化钠的物质的量是O-甲基肟物质的量的2倍较为合适(见表4)。
表4 氰基硼氢化钠用量对反应收率的影响
注：反应条件为1-(2,4,6-三氯苯基)-丙-2-酮-O-甲基肟(0.1 mol,26.65 g)，乙酸100 mL,2 h,25℃。
加入氰基硼氢化钠时，一部分氰基硼氢化钠与乙酸反应产生氢气，导致还原试剂的用量增大。分批投入氰基硼氢化钠的方式，减少了与溶剂乙酸反应的消耗。反应温度的升高，也会促进产物被进一步还原，生成的杂质胺还会在下一步继续反应，对产物氟唑菌酰羟胺的结晶极为不利，得到的是油状物结晶困难，产物损失较大。
2.5 氟唑菌酰羟胺的合成优化
酰氯和胺反应是合成酰胺的最简便方法。反应中生成的氯化氢会与O-甲基羟胺成盐析出，同时也降低了氨基的亲核性，导致反应不完全，需要加入″缚酸剂″除去，缚酸剂的选择对反应转化率有着一定影响(见表5)。酰氯加入后低温下反应不完全，因此0℃保温反应1 h后升温至25℃继续反应，并考察了该温度下反应时间对转化率的影响。
表5碱对反应转化率的影响(%)
注：反应条件为O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)乙基]羟胺(0.1 mol,26.85 g),3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羰酰氯(0.11 mol,21.4 g)，二氯甲烷130 mL。
由表5结果可知，碳酸钠在有机溶剂中溶解度较低，属于非均相反应，反应不完全。吡啶和三乙胺都能完全转化原料，但吡啶具有生殖毒性，对水体造成一定污染，综合考虑选用三乙胺作为缚酸剂。
滴加酰氯时，反应放热严重。采用溶剂稀释的方式缓慢滴加，防止反应放热剧烈，升温过快造成冲料。
尝试了甲醇、异丙醇、甲苯、二氯乙烷、乙酸乙酯等多种结晶溶剂，发现对产物的溶解性都较好，单一溶剂的结晶收率普遍很低，最终选用正己烷打浆，产品纯度好、收率高。
3 结论
本文通过对氟唑菌酰羟胺重要中间体合成方法的改进，使得最终产品总收率达59.9%，纯度为99.6%。从机理角度最大限度地抑制了Meerwein反应和氰基硼氢化钠还原时副反应的产生，并从原料成本、操作难度以及环境污染等各个方面综合考虑，制定了一个合理可行的合成路线。本工艺原料易得、反应条件温和、操作简便、适合工业化生产。
