来源：《精细化工中间体》2026,56(01)
原标题：3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯合成研究进展
作者：周建波；罗先福；王燕； 干兴利；刘欢；黄炜（1.湖南化工研究院有限公司国家农药创制工程技术研究中心 2.农用化学品湖南省重点实验室）
3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯（3′,4′,5′-trifluoro-2-nitrobiphenyl），分子式C12H6F3NO2, CAS号1056196-56-5，是合成杀菌剂氟唑菌酰胺的重要中间体（化学结构式见图1）。氟唑菌酰胺是德国巴斯夫公司开发的高选择性SDHI类杀菌剂，自2011年在英国首次登记上市以来，已在全球包括澳大利亚、美国、欧盟国家、巴西和中国等50多个国家获得应用，对谷物、大豆、玉米、油菜及果蔬等100多种作物的真菌病害防治效果显著。其独特的结构和作用方式，成为近年来发展迅速的优异杀菌剂。
图1 3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯及氟唑菌酰胺的化学结构式
随着氟唑菌酰胺在全球农业市场的迅速扩张，其关键中间体3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯的高效、经济、绿色合成日益成为学术界与工业界关注的焦点。当前该化合物的合成路线主要包括Suzuki偶联法、脱酸偶联法及Diels-Alder环化法。目前工业应用中具有代表性的是Suzuki偶联法，该工艺以卤代芳烃和芳基硼酸为起始原料，通过过渡金属催化交叉偶联制备目标产物。然而，由于反应需使用价格昂贵的钯催化剂且用量较大，合成成本居高不下。针对这一技术瓶颈，近年来的研究重点聚焦于催化体系的优化，开发高效配体，在保证偶联效率的同时显著降低催化剂用量。
1、3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯的合成方法
3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯的合成方法如图2所示。相较于其他路线，Suzuki偶联法凭借其反应条件温和、区域选择性可控以及官能团兼容性强等优势，成为构建该硝基联苯骨架的首选策略。
图2 3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯的合成方法
1.1 Suzuki偶联法
Suzuki偶联反应作为构建碳-碳键的高效工具，是目前合成3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯应用最广泛的方法。其核心反应是以邻氯硝基苯与3,4,5-三氟苯硼酸在钯催化剂作用下进行交叉偶联，一步形成目标联苯结构。该方法中的3,4,5-三氟苯硼酸通常需要由卤代苯经格氏试剂、硼酸酯和水解合成，最后经Suzuki偶联制得3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯。反应路线如图3所示。
图3 Suzuki偶联反应合成路线
卤代芳烃（简写为R-X，R为芳基，X为卤素）的反应活性遵循R-I > R-Br > R-Cl > R-F的顺序。一般认为氟代芳烃不具备反应活性，但氯代芳烃(R-Cl)因原料易得、成本低廉，许多研究一直致力于以芳基氯化物为底物的产物合成。
1.2 脱酸偶联法
张照军等以邻硝基苯甲酸和3,4,5-三氟溴苯为原料，通过脱羧偶联得到3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯，收率80.0%～90.0%。反应路线如图4所示。
图4 脱酸偶联法合成路线
此方法采用了昂贵的催化剂二（乙酰丙酮）钯，催化剂使用量大，导致总成本很高，且需要在190℃反应22h，不适用于工业化生产。
1.3 Diels-Alder环化法
KORTE等以3,4,5-三氟溴苯为起始原料，经硝基甲烷缩合、Diels-Alder环化、溴代及芳构化四步反应合成3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯，最终总收率仅为50.7%。该路线存在显著缺陷：关键步骤需使用高危试剂正丁基锂，放大生产存在安全隐患；芳构化阶段需剧烈条件（浓硫酸140℃）；多步中间体纯化造成物料损失严重。反应路线如图5所示。
图5 Diels-Alder法合成路线
基于上述路线的优化，赵东江等通过优化反应路径，采用预功能化的1-硝基-2-(3,4,5-三氟苯基)乙烯与1,3-丁二烯进行Diels-Alder环化，收率提升至91.0%，反应路线如图6所示。然而其工业化可行性仍受限于：关键原料需经3步合成（总收率62.0%），不易得；MnO₂氧化剂产生含锰废渣，环境负荷显著。
图6 Diels-Alder法合成路线2
1.4 3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯合成方法对比
表1综合总结了Suzuki偶联法、脱酸偶联法及Diels-Alder环化法在原料可得性、工艺缺陷、经济性和安全性的情况。相比之下，Suzuki偶联法凭借其反应条件相对温和、区域选择性好、官能团兼容性强以及原料（邻氯硝基苯、3,4,5-三氟苯硼酸）相对易得等显著优势，为目前最具工业化前景和研究价值的合成路径。而脱酸偶联法则因依赖昂贵钯催化剂、高温、反应时间长而经济性较差。Diels-Alder环化法则受限于原料获取难度、高危试剂使用、苛刻反应条件或严重的环境问题，不适用于工业化。
表1 三种合成方法对比表
2、基于Suzuki偶联催化体系合成3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯
虽然工业合成主要采用邻氯硝基苯与3,4,5-三氟苯硼酸在钯催化下的Suzuki偶联工艺，但贵金属催化剂的高成本严重制约了生产经济性，有必要选择合适的催化体系，降低成本。为此，本文进一步从均相催化体系、非均相催化体系以及其他催化体系对Suzuki偶联催化体系进行评述。
2.1 均相催化剂
最早、最经典的均相催化剂是Pd(PPh₃)₄等单一类型的过渡金属催化剂，活性高，应用广泛，但对空气敏感，而常用的均相催化剂是钯加膦配体。即使用钯(II)盐（如Pd(OAc)₂）或钯(0)前体（如Pd₂(dba)₂），在反应中原位还原为活性钯(0)，并加入膦配体（如PPh₃、PbU₃、PCy₃、SPhos、XPhos等）来稳定活性中心、调节活性和选择性。
2015年，胡南以三氟溴苯和镁屑为原料，THF为溶剂，碘引发，30℃反应3h制得格氏试剂，转化率96.5%。然后格氏试剂与硼酸三甲酯在-5℃反应2～3h，THF为溶剂，盐酸酸解，合成3,4,5-三氟苯硼酸，收率91.1%。最后三氟苯硼酸与邻氯硝基苯为底物，氢氧化钠为碱，在THF/H₂O混合溶剂中经回流反应，反应过程通过点板分析进行监测，直到原料反应完全，再通过异丁醇重结晶得3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯，收率95.0%。反应路线如图7所示。
图7 PdCl₂和TPP催化体系
该方法原料成本可控，起始原料三氟溴苯、邻氯硝基苯为大宗化学品，价格较低；THF溶剂可回收套用。不足之处主要为催化剂成本较高。
2020年，尹凯等以1,2,3-三氯苯为起始原料，在170～180℃下，经KF氟化，反应得1,2,3-三氟苯（收率80.0%）；在15℃下经NaH₂PO₄、NaClO和NaBr的水溶液体系溴化得3,4,5-三氟溴苯（收率94.5%）；再经格氏反应制得3,4,5-三氟苯硼酸（收率82.6%）；最后在甲苯/水两相体系中，以邻硝基苯和3,4,5-三氟苯硼酸为原料，碳酸钾为碱，在0.035%的Pd(acac)₂催化下，经85℃氮气保护回流3h，反应后经分层、甲苯萃取、减压蒸馏纯化得3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯，收率91.1%。反应路线如图8所示。
图8 Pd(acac)₂催化体系
该方法原料廉价易得，催化剂用量少（如Pd负载仅为0.035%），溶剂可回收，避免危险工艺，三废少；但含氟中间体处理需专业设施。
2020年，罗爱香等以1,2,3-三氟苯为起始原料，经氟化-溴化-格氏得3,4,5-三氟苯硼酸，3,4,5-三氟苯硼酸再与邻氯硝基苯在甲苯/水混合溶剂中，以0.15%的Pd(PPh₃)₄和0.1%的PCy₃·HBF₄组成催化体系，以氢氧化钠为碱，85℃回流反应得3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯，收率91.0%。反应路线如图9所示。该方法溶剂回收与含盐废水处理需配套设施，综合成本高。
图9 Pd(PPh₃)₄和PCy₃·HBF₄催化体系
李振华等则以3,4,5-三氟溴苯为起始原料，在N₂保护下，镁屑与3,4,5-三氟溴苯在四氢呋喃中，1,2-二溴乙烷引发下，20℃反应生成格氏试剂；再滴加硼酸三甲酯于-30℃硼酸化，稀盐酸淬灭后萃取，得3,4,5-三氟苯硼酸，收率82.0%；再将0.13mol 3,4,5-三氟苯硼酸与0.10mol邻氯硝基苯溶于甲苯/异丙醇/水中，加入15%的TBAB、K₃PO₄作碱、0.02%的Pd(PPh₃)₄和0.04%的PCy₃·HBF₄作为催化体系，在90～100℃反应17h。反应液经萃取、异丁醇重结晶得3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯，收率93.0%。反应路线如图10所示。该方法混合溶剂体系（甲苯/异丙醇/水）后处理能耗高。
图10 Pd(PPh₃)₄和PCy₃·HBF₄催化体系
2018年，XU等以3,4,5-三氟苯硼酸和邻氯硝基苯为底物，碳酸钾作碱，Pd(OAc)₂和AntPhos作催化，且催化剂用量极低，催化体系为0.0054%的Pd(OAc)₂和0.0054%的4-(9-蒽基)-3-(叔丁基)-2,3-二氢苯并[D]氧、麟戊轭膦（AntPhos）配体。甲苯/水/四氢呋喃混合作溶剂，在110℃中反应6h加水萃取，分离有机相得3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯，收率95.4%。反应路线如图11所示。
图11 Pd(OAc)₂和AntPhos催化体系
该方法超低钯用量，其次溶剂选择甲苯为主（占75.0%～90.0%），沸点适中易回收；三元体系将产物富集在甲苯相，简单分液即可分离，比传统水溶性溶剂后处理更简便。不过THF和水需要额外处理，三废总量大，且配体合成需要9步反应，成本较高。
2023年，周勇等以邻氯硝基苯和3,4,5-三氟苯硼酸化合物作原料，将0.0053%的Pd(OAc)₂与0.0054%的1,1′-双（二叔丁基膦）二茂铁配体制备成催化剂溶液，碳酸钾作碱，在四氢呋喃和水混合下，经90℃下反应2h，催化偶联得3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯，收率98.0%（以邻氯硝基苯计）。反应路线如图12所示。
图12 Pd(OAc)₂和1,1′-双（二叔丁基膦）二茂铁催化体系
该方法配体成本低、合成更简易（两步合成），综合经济性更优，尤其适合多氟取代联苯（如杀菌剂中间体）的大规模生产，为工业化生产高价值硝基联苯中间体提供了原子经济性解决方案。
2023年，T·绍布等以邻氯硝基苯和3,4,5-三氟苯硼酸为原料，碳酸钠为碱，0.005%的Pd(OAc)₂和叔丁基环己基膦配体（PbCuCy₂）为催化剂体系，以水作溶剂，100℃下反应3h，反应结束后，混合物经盐水稀释、乙酸乙酯萃取干燥及柱层析纯化，得3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯，收率91.0%。反应路线如图13所示。
图13 Pd(OAc)₂和叔丁基环己基膦催化体系
该方法通过烷基膦配体，以及其超低负载量和纯水相反应设计，实现了芳基氯化物的高效Suzuki偶联，解决了高成本、高污染、低选择性等产业难题，在农化中间体合成中具有显著竞争优势。纯水溶剂体系避免有机溶剂（如四氢呋喃、丁醇）的使用，免除废水中有机物处理负担。极低钯残留允许催化剂直接废弃，无需复杂回收工艺。但配体PbCuY₂成本较高，影响整体经济性。
2022年，席真等将0.01%～0.05%的PdCl₂与0.03%～0.39%的双联苯膦配体（SPhos或XPhos）在正丁醇和水中预混搅拌15～30min，预制成活性钯催化剂体系，以邻氯苯胺、3,4,5-三氟苯硼酸为原料，以碳酸钾为碱，正丁醇和水混合体系作为溶剂，在95～100℃反应5～16h，然后冷却分层，有机相用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，干燥浓缩后柱色谱纯化得联苯化合物，收率92.0%～95.0%。该方法虽是合成2-氨基联苯类化合物，但也为3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯的合成提供了合适的催化体系选择。
2.2 非均相催化剂
最常用的非均相Suzuki催化剂，钯负载在活性炭上，价格相对低廉，易于获取。
2020年，ZHANG等采用0.5%的Pd/rGO-60作催化剂，钯源为醋酸钯，以3,4,5-三氟苯硼酸与邻氯硝基苯为反应物，添加TBAB作为相转移催化剂，磷酸钾为碱，在乙醇和水混合下，100℃微波加热下反应5h得3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯，克级收率85.1%。反应路线如图14所示。其中还原氧化石墨烯（rGO）合成采用Hummers法氧化天然石墨粉，经硫酸、高锰酸钾氧化后，用双氧水还原，离心洗涤至中性，干燥得GO。Pd/rGO复合催化剂则是将GO分散于NaOH水溶液中，加入0.10mol/L SDS溶液，超声1h后加入醋酸钯，在30、60、110℃搅拌4h。洗涤干燥后得Pd/rGO-30/60/110系列催化剂。该方法通过微波辅助加Pd/rGO的催化体系实现了芳基氯的高效、绿色偶联，原料成本低、溶剂环保、催化剂可循环，但载体成本与微波工艺放大仍需优化。
图14 Pd/rGO-60催化体系
2024年，王言智等通过非均相Pd/C催化剂结合膦配体（如2-二环己基膦-2-(N,N-二甲胺)-联苯DavePhos）在单一反应器中连续完成Suzuki偶联和氢化还原反应。以3,4,5-三氟苯硼酸与等物质的量的邻氯硝基苯为原料，在水溶性混合溶剂（如50%乙腈水溶液）中，10% Pd/C（含0.2%钯）和0.3%的膦配体DavePhos作催化体系，碳酸钾作碱，加热至回流（约82℃）反应2h完成Suzuki偶联反应，生成3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯中间体，随后无需分离直接通入氢气将硝基还原为氨基。再经过滤、浓缩、二氯甲烷萃取得3′,4′,5′-三氟-2-胺基联苯，定量收率96.0%。反应路线如图15所示。
图15 Pd/C和DavePhos催化体系
该方法利用非均相Pd/C催化剂同时驱动偶联与还原两步反应，避免了中间体纯化步骤，且催化剂可回收套用，显著降低了工艺成本与操作复杂性，为硝基联苯类化合物的工业化合成提供了新策略。
张昉等将邻硝基氯苯与3,4,5-三氟苯硼酸溶于乙二醇中，加入5%的Pd/C作催化剂，碳酸钾作碱，乙二醇作溶剂，微波100℃反应1.5h，反应结束后离心移除催化剂，以乙酸乙酯萃取有机相，经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯洗脱）纯化，得3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯，收率90.0%。反应路线如图16所示。该方法通过微波选择性加热与石墨烯载体协同效应，显著提升反应效率，且避免使用昂贵溴代试剂。
图16 Pd/C催化体系
2014年，叶振君等采用分子筛负载钯催化剂（Ms-Pd）催化Suzuki偶联。将3,4,5-三氟苯硼酸与邻氯硝基苯溶于甲醇中，加入质量分数为0.5%的Ms-Pd作催化剂，NaHCO₃作碱，在40℃搅拌反应（通过HPLC监测终点）。反应结束后经水洗（至pH=3-6）、乙酸乙酯萃取、减压浓缩，正己烷重结晶得3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯，收率90.0%。反应路线如图17所示。其中催化剂制备是将PdCl₂与80-100目4A分子筛在丙酮中搅拌≥48h，抽滤烘干得白色Ms-Pd粉末。
图17 Ms-Pd催化体系2.3 其他催化剂体系
刘玉超等使用一种无过渡金属催化剂合成3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯。以3,4,5-三氟苯硼酸与邻氯硝基苯为原料，碳酸钾为碱，甲苯为溶剂，质量分数为10%四丁基溴化铵或者18-冠醚-6作相转移催化剂，经10%的胺基催化剂催化偶联后，再经水洗、干燥、抽滤脱溶得粗产品，经柱层析纯化后得3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯，其中以苯胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶为胺基催化剂时，收率分别为92.0%，90.0%，90.0%和93.0%。反应路线如图18所示。
图18 非过渡金属催化剂
2.4 Suzuki偶联合成3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯的催化体系对比
表2为Suzuki偶联合成3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯的催化体系对比详情，在合成3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯的Suzuki偶联工艺发展中，催化体系的核心突破体现为钯负载量的大幅降低（从传统的1.0%降至0.005%级别）、溶剂环保性优化（纯水相体系消除有机溶剂，三元溶剂实现高效分离，低磷配体减少污染），以及工艺创新与经济性提升。然而，超低钯体系仍依赖高价配体（如AntPhos、PtBuCy₂）的成本瓶颈，以及非均相催化剂（如Pd/rGO）的载体合成与回收难题，成为未来突破需聚焦的方向。
表2 各种催化体系对比表
3、结语与展望
3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯作为杀菌剂氟唑菌酰胺的重要中间体，其高效、经济、绿色的合成工艺具有重要的产业价值。本文系统综述了该化合物的主要合成方法及催化体系研究进展。在合成路线方面，Suzuki偶联法凭借其温和的反应条件、优异的区域选择性和官能团兼容性，以及易得的原料（邻氯硝基苯、3,4,5-三氟苯硼酸），展现出突出的工业化前景和研究价值。
针对Suzuki偶联法面临的核心挑战——贵金属钯催化剂成本高，研究重点聚焦于催化体系的深度优化：通过开发高效配体（如AntPhos、1,1′-双（二叔丁基膦）二茂铁、叔丁基环己基膦PtBuCy₂等），实现了钯催化剂用量的显著降低。Pd/C结合特定膦配体甚至被用于″一锅法″连续进行Suzuki偶联和硝基还原，展示了连续化的潜力。然而，载体成本、催化剂长期稳定性与循环性能、活性位点利用效率仍需进一步改善。
未来，3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯合成研究将围绕以下方向持续推进：继续开发兼具超高活性、优异选择性及空气/水稳定性的新型膦配体，实现钯用量进一步的降低，从根本上解决成本瓶颈。设计高活性、高稳定性、易分离且可多次循环使用的负载型催化剂，发展高效、低成本的催化剂回收再生技术，是提升非均相体系经济性的关键。
