拜耳全新作用机理除草剂，年峰值销售额将达7.5亿欧元

       2024年，拜耳作物科学公司宣布，针对未来10年的农业发展前景，将推出十大重磅创新产品，为全球种植者提供强有力的支持。其中，包括一款拥有独特化学结构和全新作用机理的除草剂——异噁呋酰草胺（icafolin-methyl）。

       异噁呋酰草胺是30多年来首个在大田作物苗后杂草控制方面具有创新作用机理的新型除草剂，是拜耳采用突破性研发方法“拜耳农匙”（CropKey）创制的首款商业化的植保产品。该产品杀草谱广，用药量低，具有优秀的安全性和可持续性，将在杂草防除、抗性管理、综合治理上发挥重要作用。

       目前，异噁呋酰草胺已在巴西、美国、加拿大、欧盟等4个主要市场完成登记申请，预计将于2028年上市，其年峰值销售额将达7.50亿欧元。

1  化学结构及名称

       异噁呋酰草胺是拜耳研发的含四氢呋喃结构的新型异噁唑啉酰胺类除草剂，2023年8月，国际标准化组织（ISO）农药通用名技术委员会正式批准了异噁呋酰草胺的英文通用名icafolin-methyl。Icafolin-methyl是icafolin的甲酯化产品，拜耳选择前者进行商品化开发。

       Icafolin为顺式异构体的混合物，其IUPAC名称：(2RS,4RS)-4-({[(5S)-3-(3,5-二氟苯基)-5-乙烯基-4,5-二氢异噁唑-5-基]羰基}氨基)四氢呋喃-2-甲酸，含有40%～70%的(2R,4R)-异构体和60%～30%的(2S,4S)-异构体；CAS登录号：2254752-27-5；分子式：C₁₇H₁₆F₂N₂O₅；相对分子质量：366.316；结构式：如图1。

图1  Icafolin的结构式

       Icafolin-methyl也为顺式异构体的混合物，其开发代号：BCS-CZ37679；其他中文名称：异噁草酰胺甲酯；IUPAC名称：(2RS,4RS)-4-({[(5S)-3-(3,5-二氟苯基)-5-乙烯基-4,5-二氢异噁唑-5-基]羰基}氨基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯，含有40%～70%的(2R,4R)-异构体和60%～30%的(2S,4S)-异构体；CAS登录号：2749998-21-6；分子式：C₁₈H₁₈F₂N₂O₅；相对分子质量：380.343；结构式：如图2。

图2  Icafolin-methyl的结构式

2  作用机理及应用

       国际除草剂抗性行动委员会（HRAC）将异噁呋酰草胺（icafolin-methyl）归类至第23组（异噁唑啉酰胺类），微管组织抑制剂。这是目前该组中唯一的有效成分，所以异噁呋酰草胺与其他除草剂（如HPPD抑制剂、ALS抑制剂、PPO抑制剂、ACCase抑制剂等）无交互抗性。

       异噁呋酰草胺为植物特异性微管蛋白聚合抑制剂，通过与β-小管蛋白结合来抑制植物小管蛋白聚合，干扰或中断细胞的有丝分裂过程而使细胞凋亡，导致杂草干枯死亡，具有较强的苗后除草活性和一定的残留活性。

       作为全新作用机理除草剂，异噁呋酰草胺拥有独特的产品特性。经药剂处理的杂草在田间呈“冰封”状态，停止与作物争夺水分、养分、光照等。因为死草结构大多未遭破坏，所以它们在田间保留的时间较长，形成了一个覆盖层，从而防止土壤流失，保持土壤湿度。异噁呋酰草胺提供高效的杂草防控作用，降低了耕作需求，从而支持农业的再生实践，促进土壤健康。

       异噁呋酰草胺高效，用药量低，选择性好，杀草谱广，可用于大豆、谷物、豆类植物、玉米、向日葵、油籽作物、梨果树、核果树、坚果树、葡萄、柑橘、棉花、园艺作物等，防除禾本科杂草及部分阔叶杂草，包括黑麦草、牛筋草、两耳草等抗性杂草，糙果苋等难防杂草，尤其在控制马唐、牛筋草方面将发挥关键作用，为种植者提供综合杂草管理的新选择。

       室内生测筛选试验结果表明，异噁呋酰草胺以剂量≤0.08 kg/hm²苗前处理或以剂量≤0.32 kg/hm²苗后处理，对苘麻、大穗看麦娘、反枝苋、野燕麦、稗草、雀麦、硬直黑麦草、圆叶牵牛、卷茎蓼、狗尾草、繁缕、婆婆纳、三色堇等多种禾本科杂草和阔叶杂草的防除效果都达到80%～100%。

       异噁呋酰草胺具有优秀的安全性和可持续性，是对草甘膦等现有除草剂的重要补充，为抗性杂草防除增添新的解决方案。近年来，杂草抗药性在全球不断蔓延，抗性杂草通过与作物争夺阳光、养分等，导致作物大幅减产，品质下降，威胁粮食安全。

       拜耳作物科学事业部研发总监Mike Graham说：“杂草威胁粮食安全和农民收益，因此公司投资研发像异噁呋酰草胺等创新除草剂尤为重要。开发全新类别的除草剂不仅帮助农民抗击和预防杂草抗性，而且可以帮助农民应用和推广免耕和少耕农业措施，从而促进土壤健康，为再生农业奠定基础。”

       另外，异噁呋酰草胺固有的特性使其适合靶向喷雾使用，用药量低，从而使拜耳能按“低风险”要求提交登记申请。异噁呋酰草胺是拜耳采用突破性的研发方法“拜耳农匙”（CropKey）创制的首款商业化的植保产品，采用该方法，通过考虑药效、安全性、可持续性、农户用药便利性等多个维度，还可以进一步优化配方。目前，公司开发的剂型有：200 g/L异噁呋酰草胺悬浮剂，20%异噁呋酰草胺水分散粒剂，380 g/L茚嗪氟草胺·异噁呋酰草胺悬浮剂（300 g/L茚嗪氟草胺+80 g/L异噁呋酰草胺）等。

3  产品登记及开发

       近日，拜耳宣布，继在巴西、美国、加拿大完成登记申请后，公司最近又向欧盟提交了异噁呋酰草胺的登记申请。至此，该产品已在全球4个主要市场（巴西、美国、加拿大、欧盟）完成登记申请。拜耳预计，该产品有望于2028年在巴西率先上市，继而在其后的几年里，在美国、加拿大、欧盟及其他地区上市，预计其年峰值销售额约达7.50亿欧元。

4  化合物专利

       2018年6月11日，拜耳公司、拜耳作物科学股份公司在中国申请了专利名称为“除草活性的四氢和二氢呋喃羧酸和酯的3-苯基异噁唑啉-5-甲酰胺”的化合物专利（ZL201880039047.5），2023年8月15日获得授权，授权公告号CN110770232B，2038年6月10日到期。

图3  CN110770232B专利中通式（Ⅰ）的结构式

       本发明涉及通式（Ⅰ）的四氢和二氢呋喃羧酸和酯的3-苯基异噁唑啉-5-甲酰胺及其农业化学上可接受的盐，以及涉及其在植物保护领域中的用途。

5  拜耳全新研究方法

       有别于高通量筛选的传统研发策略，近年来，拜耳研究人员采用由人工智能和计算建模支持的新技术，设计具有理想性能和安全特性的新分子，以满足农户的农艺需求以及对人员、环境安全的期望，拜耳形象地将其命名为“拜耳农匙”（CropKey）方法。

       这一突破性的方法用于发现能够改变或抑制杂草和病虫所需蛋白质的作用的“锁”，通过人工智能和机器学习的帮助，研究人员能够更快、更准确地发现、设计与目标蛋白完全吻合的新分子“匙”，并迅速评估其有效性和安全性，这将为植保领域带来突破性的创新。借助CropKey方法，拜耳研发管线中的新作用机理数量已突破10年前的3倍，并将有助于在未来10年内把更多新产品推向市场。近期，CropKey方法的首批代表性成果正从概念转变为现实。

       异噁呋酰草胺将成为首款采用拜耳农匙（CropKey）方法开发的商品化产品，预计将于2028年上市，其年峰值销售潜力将达7.50亿欧元。

       另一款由CropKey方法开发的产品是一种具有新作用机理的广谱杀菌剂，能够在关键市场中防控叶斑病，应用范围可从园艺作物拓展至谷物、油菜籽和种子处理。预计其峰值销售潜力将超过2.00亿欧元。

       此外，该研发管线还包括一种新型广谱杀菌剂，该产品适用于全球范围内的谷物、玉米、水果、蔬菜等，具有控制多种病害的能力，预计其峰值销售潜力将超过10.00亿欧元。

       CropKey是开发下一代植物保护产品的全新突破性方法，其在精度、安全性、可持续性方面提供了新的机遇，超越了现行标准，为行业树立了新的基准。

       CropKey将取代传统的筛选方法，帮助科研人员持续加快设计进程，更快地开发靶向病虫草害特异性蛋白的新化合物。

       拜耳作物科学事业部高级副总裁及小分子负责人Rachel Rama说：“借助CropKey，我们不仅能更快地应对现有的农业挑战，而且可以积极地预见未来的需求；通过人工智能，我们可以大大加快从概念走向市场的进程，从而使农民得到更加高效、更加环保的植保产品。”