除草剂茚嗪氟草胺的合成

 

       茚嗪氟草胺（indaziflam）是德国拜耳公司开发的三嗪类除草剂，其商品名包括Specticle、Alion、Becano及Esplanade 200SC等。该除草剂的化学名称为N-[(1R,2S)-2,3-二氢-2,6-二甲基-1H-茚-1-基]-6-[(1RS)-1-氟乙基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，CAS登录号950782-86-2，结构式见图1。

图1  茚嗪氟草胺结构式

       作为纤维素合成抑制剂，茚嗪氟草胺通过有效抑制植物细胞膜的生物合成，进而影响植物分生组织的正常生长，从而达到除草的目的。其独特的纤维素生物合成抑制机理、广泛的杀草谱、长效的杂草控制能力以及低用量的特点，使得茚嗪氟草胺在农业领域展现出了广阔的应用前景。

       茚嗪氟草胺通过土壤封闭和茎叶喷雾2种方式发挥除草作用，对禾本科杂草、阔叶杂草及莎草科杂草均有显著的防治效果。此外，它还能有效管理多种对除草剂产生抗性的杂草，进一步增强了其市场竞争力。

       尽管目前茚嗪氟草胺在中国市场尚未取得登记，且面临着市场推广的挑战，但随着甘蔗、果树等作物种植面积的不断增长，以及2024年专利保护的到期，预计茚嗪氟草胺的市场需求将会逐步增加。

       茚嗪氟草胺的合成主要有两大难点，分别为手性茚胺的合成和三嗪环的构建。通过查阅国内外文献，手性茚胺可以通过茚酮的还原胺化及后续拆分得到；或通过动态动力学拆分再进行亲核取代来获得。三嗪环可以通过异丙醇铝激活腈基并生成稳定的双胍基铝配合物，再与2-氟丙酸酯环化得到；或将茚胺、二氰二胺和N-甲基吡咯烷酮在氯苯中生成双胍中间体，再进行环化合成。其中，手性拆分法会丢弃不需要的立体异构体，造成原料浪费；而过量的异丙醇铝不仅会产生大量废弃物，且处理复杂、成本高昂。

       基于此，本文以2,6-二甲基-1-茚酮（I）为起始原料，通过不对称氢化、光延反应和施陶丁格还原合成(1R,2S)-2,6-二甲基-1-氨基茚满（IV）；再经亲核加成和环化反应得到茚嗪氟草胺（见图2）。同时，通过对反应投料量、溶剂、温度以及后处理方法的优化，缩短了反应时间，简化了反应操作，提升了产物纯度，适合大规模生产。

图2  茚嗪氟草胺的合成路线

1  实验部分

1.1  试剂与仪器

       主要试剂：(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌（Ⅱ）（97%）、甲酸（98%）、三乙胺（99%）、叠氮磷酸二苯酯（98%）、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（99%）、三苯基膦（98%）、二氰二胺（98%）、N-甲基吡咯烷酮（99%）、氯苯（99%）、2-氟丙酸乙酯（97%），上海阿拉丁生化科技股份有限公司。其余试剂和溶剂均为工业级，未经进一步提纯直接使用。

       主要仪器：AVANCE Ⅲ型500 M核磁共振波谱仪（德国Bruker公司）；HP 1100型液相色谱-质谱联用仪、Agilent 1260型高效液相色谱仪（美国安捷伦科技有限公司）；SGW X-4型显微熔点仪（上海精密科学仪器有限公司）。

1.2  中间体及目标化合物的合成

1.2.1  (1S,2S)-2,6-二甲基-1-羟基茚满（Ⅱ）的合成

       在500 mL四口烧瓶中加入2,6-二甲基-1-茚酮（Ⅰ）24 g（0.15 mol），降温至10℃后加入三乙胺45.5 g（0.45 mol）、N,N-二甲基甲酰胺3.6 g和(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌0.2 g（0.0003 mol），缓慢滴加甲酸51 g（0.75 mol），升温至45℃保温反应2 d。HPLC检测原料反应完全，加入水100 g和甲苯100 g，升温至60℃搅拌30 min，趁热分液。甲苯相降温至0℃析晶，抽滤，得20 g白色固体，收率78.2%，纯度95.7%，＞98% de，97% ee。ESI-MS(m/z)：[M+H]⁺ 163.1。

1.2.2  (1R,2S)-2,6-二甲基-1-叠氮基茚满（Ⅲ）的合成

       在500 mL四口烧瓶中加入(1S,2S)-2,6-二甲基-1-羟基茚满（Ⅱ）19 g（0.12 mol）和甲苯120 g，在0℃和氮气保护下依次滴加叠氮磷酸二苯酯38.7 g（0.14 mol）和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯21.4 g（0.14 mol），0℃保温反应2 h，随后升至室温反应20 h。HPLC检测原料反应完全，减压蒸馏得18.6 g褐色液体，收率83.5%，纯度98.7%，97% de，96% ee。ESI-MS(m/z)：[M+H]⁺ 188.1。

1.2.3  (1R,2S)-2,6-二甲基-1-氨基茚满盐酸盐（Ⅳ）的合成

       在500 mL四口烧瓶中加入(1R,2S)-2,6-二甲基-1-叠氮基茚满（Ⅲ）18.6 g（0.1 mol）、三苯基膦28.8 g（0.11 mol）、水4.2 g（0.22 mol）和四氢呋喃180 g，升温至65℃回流反应8 h。HPLC检测原料反应完全，加入水100 g和二氯甲烷100 g搅拌30 min，萃取。有机相降温至0℃后通入氯化氢气体，抽滤，滤饼用二氯甲烷30 g洗涤，烘干，得16 g白色固体，收率76.2%，纯度99.3%，97% de，98% ee。(1R,2S)-2,6-二甲基-1-氨基茚满ESI-MS(m/z)：[M+H]⁺ 162.1。

1.2.4  茚嗪氟草胺的合成

       在500 mL四口烧瓶中加入(1R,2S)-2,6-二甲基-1-氨基茚满（Ⅳ）盐酸盐14 g（0.07 mol）、二氰二胺9.6 g（0.11 mol）、N-甲基吡咯烷酮39 g（0.39 mol）和氯苯120 g，130℃反应8 h。HPLC检测原料反应完全，减压蒸馏回收氯苯，直接进行下一步反应。

       将上述反应液冷却至室温，加入2-氟丙酸乙酯18.8 g（0.16 mol）、30%甲醇钠31.7 g（0.18 mol）和甲醇40 g，室温反应8 h。HPLC检测原料反应完全，加入水250 g，搅拌1 h，抽滤，用水洗涤滤饼，得18 g白色固体，收率83.5%，纯度97.3%，总收率41.5%（以2,6-二甲基-1-茚酮计）。熔点183.5℃[文献值(183±1)℃]。ESI-MS(m/z)：[M+H]⁺ 302.1，质谱图见图3。¹H NMR（500 MHz，DMSO-d₆）δ：7.74（d，2H，J=8.8 Hz，NH₂），7.50（d，1H，J=8.8 Hz，NH），7.06（d，1H，J=7.6 Hz，Ph-H），6.98～6.96（m，1H，Ph-H），6.89（d，1H，J=5.2 Hz，Ph-H），5.23～5.12（m，1H，CHF），5.11～5.08（m，1H，CH），2.98～2.94（m，1H，CHCH₃），2.44～2.33（m，2H，CH₂），2.23（s，3H，Ph-CH₃），1.56～1.47（m，3H，CHF-CH₃），1.15（d，3H，J=6.4 Hz，CH-CH₃）。

图3  茚嗪氟草胺的质谱图

2  结果与讨论

2.1  (1S,2S)-2,6-二甲基-1-羟基茚满（Ⅱ）的合成优化

       Lassaletta等利用钌基Noyori/Ikariya催化剂，在甲酸/三乙胺体系中实现了茚酮向(1S,2S)-茚醇的转化。然而，该方法存在显著缺陷，反应时间长达7～12 d，极大地限制了生产效率和工业化应用的可行性。为解决这一问题，优化了不对称转移氢化反应条件。首先，通过向反应体系中加入N,N-二甲基甲酰胺，使催化剂充分溶解，从而将反应时间缩短至120 h，收率74%（编号1）。随后，进一步探究了催化剂用量、甲酸与三乙胺的投料量以及反应温度对反应时间和收率的影响。由表1可知，当钌基Noyori/Ikariya催化剂、甲酸和三乙胺物质的量分别为茚酮（Ⅰ）的0.002、5、3倍，反应温度为45℃时，反应时间可缩短至48 h，收率最高为78%（编号7）。同时，对后处理操作也进行了优化，通过简单的萃取和重结晶即可得到(1S,2S)-茚醇（Ⅱ）中间体。

表1  不对称转移氢化反应条件优化

2.2  (1R,2S)-2,6-二甲基-1-叠氮基茚满（Ⅲ）的合成优化

       (1R,2S)-叠氮基茚满（Ⅲ）中间体通过光延反应合成。在保持其他条件不变的情况下，研究了反应溶剂、反应温度以及叠氮磷酸二苯酯（DPPA）对反应收率的影响。由表2可知：当反应溶剂为甲苯，反应温度为20℃，DPPA物质的量为(1S,2S)-茚醇（Ⅱ）的1.2倍时，收率最高为83%（编号3）。

表2  光延反应条件优化

2.3  (1R,2S)-2,6-二甲基-1-氨基茚满（Ⅳ）的合成优化

       (1R,2S)-茚胺（Ⅳ）中间体通过施陶丁格还原反应合成。在保持其他条件不变的情况下，研究了三苯基膦用量和反应温度对反应收率的影响。由表3可知：当三苯基膦物质的量为(1R,2S)-叠氮基茚满（Ⅲ）的1.1倍，反应温度为65℃时，收率最高为76%（编号2）。此外，还优化了反应的后处理操作，通过萃取和成盐的方法实现了(1R,2S)-茚胺中间体的纯化。

表3  施陶丁格还原反应条件优化

2.4  茚嗪氟草胺的合成优化

       茚嗪氟草胺的三嗪环通过亲核加成和环化反应合成。在保持其他条件不变的情况下，研究了2-氟丙酸乙酯和甲醇钠的用量以及反应温度对反应收率的影响。由表4可知：当2-氟丙酸甲酯和甲醇钠物质的量为(1R,2S)-茚胺（Ⅳ）的2倍和2.5倍，反应温度为20℃时，收率最高为84%（编号3）。

表4  环化反应条件优化

3  结论

       本文以2,6-二甲基-1-茚酮为起始原料，经不对称氢化、光延反应、施陶丁格还原、亲核加成和环化5步反应，实现了除草剂茚嗪氟草胺的合成。通过对关键步骤的反应条件进行优化，最终以41.3%的总收率（以2,6-二甲基-1-茚酮计）得到了茚嗪氟草胺，产品含量97.3%。此工艺原料易得，反应条件温和，适合大规模生产，具有良好的工业化应用前景。