含氮杂环化合物是农药创新研发的重要方向。1,2,4-噁二唑类化合物对组蛋白去乙酰化酶（HDACs）具有良好的抑制作用，其以真菌HDACs（主要为Ⅱ类HDAC4、HDAC7等）为作用靶标的杀菌机制，与目前市售主流杀菌剂存在明显差异，被认为不易产生交叉抗性，是开发新型杀菌剂的理想先导结构之一。将三氟甲基引入该类杂环，还可进一步改善分子的理化与生物学性质。
Cyprometoxazam是先正达研发的新型1,2,4-噁二唑类杀菌剂，国际标准化组织（ISO）于2026年4月批准其通用名，其IUPAC化学名称为N-甲氧基-N-(4-(5-（三氟甲基）-1,2,4-噁二唑-3-基）苄基）环丙烷甲酰胺。酶活性测试结果显示，该化合物对组蛋白去乙酰化酶具有良好的抑制作用，是区别于传统三唑类甾醇脱甲基化抑制剂的新型候选杀菌分子。
近日，《农药》学术期刊刊发了题为″Cyprometoxazam的合成及杀菌活性″的研究文章。该研究分别以4-甲基苯甲腈和4-氰基苄溴为起始原料，设计并比较两条合成路线，以期建立步骤较少、收率较高的制备方法。同时采用活体盆栽喷雾保护法，评价其对大豆锈病、小麦锈病、小麦白粉病、黄瓜炭疽病、黄瓜霜霉病和水稻稻瘟病的杀菌活性。
路线1采用先环合构建三氟甲基-1,2,4-二唑杂环、后修饰苄位侧链的合成策略(见图1)。以对甲基苯甲腈为起始原料，经羟胺肟化生成酰胺肟中间体Ⅰ-2；再与三氟乙酸酐环合得到三氟甲基取代噁二唑中间体Ⅰ-3；随后经NBS/AIBN自由基溴代实现苯甲基卤化，得到溴甲基中间体Ⅰ-4；依次与 O-甲基羟胺发生亲核取代、与环丙甲酸在EDCI和TEA作用下缩合完成酰胺化，共 5步反应得到目标产物cyprometoxazam，该路线总收率仅2.7%。
图1· Cyprometoxazam合成路线1
路线2采用先构建苄位酰胺侧链、后环合生成噁二唑杂环的合成思路(见图2)。以 4-氰基苄溴为起始物料，与 O-甲基羟胺盐酸盐发生亲核取代反应，得到中间体Ⅱ-2；再与环丙甲酰氯进行酰胺化反应获得中间体Ⅱ-3；氰基经羟胺肟化得到酰胺肟中间体Ⅱ-4；最后与三氟乙酸酐关环生成目标产物cyprometoxazam，全程仅4步转化，总收率可达29.3%。
图2· Cyprometoxazam合成路线2
两条路线的核心差异在于杂环构建与侧链修饰的先后顺序。路线1收率偏低，关键损耗集中在苄位修饰环节。其中，NBS/AIBN自由基溴代步骤的选择性相对较难控制，可能产生多溴代物或其他副产物，溴甲基中间体Ⅰ-4收率仅37%；随后亲核取代所得中间体Ⅰ-5收率也仅24%。叠加较多反应步骤带来的单步损耗，最终拉低总收率。相比之下，路线2所用起始原料4-氰基苄溴本身带有苄溴活性位点，可直接与O-甲基羟胺发生取代反应，避免了自由基溴代步骤；其4步反应收率依次为56%、70%、83%和90%，整体路线更为简洁，更适合作为cyprometoxazam的实验室制备路线。
盆栽保护试验显示，cyprometoxazam对不同病害的杀菌活性存在明显差异。在6.25 mg/L质量浓度下，其对大豆锈病、小麦锈病和黄瓜霜霉病的盆栽保护活性均达到100%；在1.56 mg/L质量浓度下，对大豆锈病和小麦锈病的保护活性分别为95%和84%，对黄瓜霜霉病则降至60%。在供试质量浓度范围内，该化合物对黄瓜炭疽病和小麦白粉病未表现出明显杀菌活性，对水稻稻瘟病的活性也较低，表明其活性谱具有一定选择性，对锈病类病害活性尤为突出，对黄瓜霜霉病亦表现出较好的保护活性。
表1· Cyprometoxazam对不同植物病害的盆栽保护活性
EC₅₀测定进一步量化了其对锈病的活性水平。Cyprometoxazam对大豆锈病和小麦锈病的EC₅₀分别为0.453 mg/L和1.036 mg/L；戊唑醇对两种病害的EC₅₀分别为0.951 mg/L和1.148 mg/L。其中，在本盆栽保护试验条件下，cyprometoxazam对大豆锈病的EC₅₀低于戊唑醇，表明其对大豆锈病具有较高的杀菌活性和进一步研究价值。
表2· Cyprometoxazam对小麦锈病和大豆锈病的EC50值
综合来看，该研究一方面通过路线比较明确了cyprometoxazam较优的实验室制备方法，另一方面验证了其在大豆锈病和小麦锈病盆栽保护试验中的较高活性，为新型1,2,4-噁二唑类杀菌剂的后续研发提供了合成与活性数据支撑，但后续仍需补充作用机制、抗性风险、作物安全性和田间药效评价。
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