氟唑菌苯胺（penflufen）是拜耳公司开发的琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂，主要用于种子处理，对多种植物病原真菌如纹枯病、黑穗病等具有优异防效。2-(1,3-二甲基丁基)苯胺是合成氟唑菌苯胺的关键中间体，其合成技术直接影响目标农药的生产成本与产品质量。
现有文献中已报到的 2-(1,3-二甲基丁基)苯胺合成方法主要分以下两类（如图1）：
路线1：以 2-氨基苯乙酮为原料，与异丁基氯化镁发生格氏加成，再经脱水、加氢三步反应得到目标产物。
路线2：以苯胺和 4-甲基-1-戊烯为原料，在路易斯酸催化下高温(250～270 ℃)高压进行烷基化反应。
但上述传统合成 2-(1,3-二甲基丁基)苯胺的路线均存在不足，例如，路线(1)需使用格氏试剂，工业放大安全风险高，且起始原料成本较高；路线(2)虽步骤短，但反应条件剧烈，副产物多，对设备要求高，收率仅为 30%～40%，且 4-甲基-1-戊烯国内并无商业化供应商。因此，有必要开发原料廉价易得、反应条件温和的新工艺路线。
图1. 已报道的 2-(1,3-二甲基丁基)苯胺合成路线
近日，《世界农药》上线了题为″农药中间体 2-(1,3-二甲基丁基)苯胺的合成研究″（作者：王荣良，大连九信精细化工有限公司）的研究文章。该研究以苯胺(C1)与 4-甲基-3-戊烯-2-酮(简称MO)为原料，通过席夫碱反应得到 4-甲基-N-苯基戊-3-烯-2-亚胺(C2)；随后经还原反应得到 N-(4-甲基戊-3-烯-2-基)苯胺(C3)，进一步重排得到 2-(4-甲基戊-3-烯-2-基)苯胺(C4)；最后加氢得到目标产物 2-(1,3-二甲基丁基)苯胺(C5)。具体合成路线见图 2。
图2. 2-(1,3-二甲基丁基)苯胺的新合成路线
该路线共分为席夫碱缩合、还原、重排、加氢四步反应。其中，第一步席夫碱反应是整条路线的关键。研究显示，催化剂的选择直接决定反应走向：以三氟化硼乙醚为催化剂时，反应主产物为副产 2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉，目标产物 C2 含量仅 0.04%；对甲苯磺酸、乙酸、吡啶等常规酸碱催化剂虽能抑制二氢喹啉生成，但转化率偏低，并伴随较多苯胺丙酮席夫碱副产（可能源于 MO 分解产生的丙酮与苯胺反应）。最终筛选出钛酸四丁酯为最优催化剂——据作者分析，其作用可能是消耗缩合反应生成的水分，从而抑制 MO 水解。在 n(C1)∶n(MO)∶n（钛酸四丁酯）=1.0∶1.2∶1.2、45 ℃反应 24 h 的条件下，C2 主含量达 96.0%，副产降至 1.0%；经减压蒸馏，C2 收率 91.0%，纯度 98.0%。
第二步还原反应采用三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂、二氯乙烷为溶剂。实验发现，乙酸的加入方式对选择性影响显著：一次性加入 1.5 倍量乙酸虽可将 C2 转化率明显提升（C3 主含量 70.5%），但 N-异丙基苯胺副产含量达 22.2%，据分析可能是乙酸促进 C2 分解生成苯胺丙酮席夫碱、进而被还原所致；改为滴加方式后，该副产得到有效抑制，C3 主含量提高至 93.0%。研究同时考察了价格更低廉的硼氢化钠，反应效果与三乙酰氧基硼氢化钠接近（C3 主含量 91.0%），但后处理水洗环节乳化严重；从实验方法看，研究最终采用三乙酰氧基硼氢化钠。
第三步重排反应是 N-烷基苯胺向邻位烷基苯胺转化的核心步骤。无溶剂、无催化剂的高温（150 ℃）条件下无目标产物生成；三氟化硼乙醚、氯化锌催化效果均不理想（C4 主含量分别为 27.7%、21.7%）。以对甲苯磺酸一水合物为催化剂时效果明显优于无水物，相同条件下转化率提高约 10%，且 C3 分解副产得到有效抑制。进一步优化表明，降低催化剂用量至 0.1 倍量并延长反应时间至 6 h（90 ℃，甲苯为溶剂），产品选择性显著提升，C4 主含量达 91.0%。
第四步加氢反应选用农药合成领域常用的雷尼镍为催化剂。溶剂筛选显示，甲醇、异丙醇体系中转化率均较低（C5 主含量分别为 14.5%、24.5%），而 N,N-二甲基甲酰胺体系中反应大幅改善：在 90 ℃、氢气压力 3 MPa 下反应 15 h，C5 主含量达 89.3%。升温至 110 ℃（反应 10 h）时主含量反而降至 69.3%，据分析主要是生成部分高沸点杂质，可能为产品在高温下形成的低聚物。反应液经浓缩、负压蒸馏后得浅黄色液体 C5，纯度 98.5%，结构经 1H NMR 与 MS 确认与文献值一致。
值得指出的是，除 C2 及终产品外，该工艺第二至第四步中间体均未经纯化，采用连续投料方式直接用于下一步反应，大幅简化了操作流程。最终四步总收率达 73%，较传统高温高压烷基化路线（30%～40%）提升显著。
综上，该研究开发的"席夫碱—还原—重排—加氢"四步新工艺，以廉价易得的苯胺和 4-甲基-3-戊烯-2-酮为起始原料，规避了格氏试剂的安全风险与高温高压设备要求，反应条件温和、工艺简洁，为氟唑菌苯胺关键中间体的国产化与降本提供了一条具备工业化前景的技术路径。
