苯唑草酮（topramezone）是由巴斯夫公司开发的首个苯甲酰吡唑酮类除草剂，属于对羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶（HPPD）抑制剂。其结构式如图１所示。
图１ 苯唑草酮的结构式
苯唑草酮通过特异性抑制杂草体内HPPD的活性，阻断类胡萝卜素生物合成，导致杂草白化死亡。该除草剂具有杀草谱广，对作物安全性高、兼容性好及低毒环保等显著优势。作为重要的HPPD抑制剂类除草剂，其成功研发不仅丰富了该类除草剂的产品谱系，也为农田杂草防控及抗性治理提供了新的技术路径。近年来，中国已成为全球苯唑草酮最主要的生产基地，产能占比在40%以上。且随着国内企业新建产能的释放，这一比例预计还将持续攀升。
１ 苯唑草酮合成工艺概述
根据文献与专利调研，目前苯唑草酮的代表性合成工艺路线主要归纳为以下3类。
（1）德国巴斯夫原研路线。巴斯夫在其核心合成专利（CN1495158A、US6525204B1）中构建了完整的合成技术壁垒，对苯唑草酮以及各中间体的制备方法进行了保护。基于不同的起始原料，具体又衍生出3条合成路线。
路线1：以2,3-二甲基硝基苯为起始原料，经邻位甲基选择性肟化、成环、加氢还原、重氮化、溴化、氧化反应，最终与1-甲基-5-羟基吡唑缩合制备得到苯唑草酮。该路线起始原料简单易得，合成步骤较短，但因涉及重氮化、催化加氢等高危工艺，工业化放大难度较大。合成路线见图2。
图2 苯唑草酮合成路线1
路线2：以2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯为起始原料，经硫氰根取代、还原、溴化、二次还原、氧化、肟化、成环、二次氧化反应，最终与1-甲基-5-羟基吡唑缩合制备得到苯唑草酮。
该路线不仅起始原料价格昂贵，合成步骤冗长，且多次涉及氧化与还原反应，操作繁琐复杂，总收率较低。因此，工业化生产难度较大。具体合成路线见图3。
图3 苯唑草酮合成路线2
路线3：以2,3-二甲基苯胺为起始原料，经重氮化、溴代、氧化、肟化及成环反应，最终与1-甲基-5-羟基吡唑缩合制备得到苯唑草酮。相比于路线1和路线2，该工艺路线不仅原料成本较低，而且合成路线简单经济，缩短了反应步骤和时间，总收率相对较高，适合工业化放大生产。合成路线见图4。
图4 苯唑草酮合成路线3
因专利保护和技术经济性限制，巴斯夫公开的前2条原始合成路线未在国内实现规模化应用。目前，国内生产主要采用路线3。该路线总收率相对较高，适合工业化放大生产。
（2）日本曹达公司在专利US6147031A1中公开了一种苯唑草酮合成方法（路线4）。该路线以2,3-二甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯为起始原料，经溴化、氧化、肟化、成环、水解、酰氯化反应，最终与1-甲基-5-羟基吡唑盐酸盐缩合得到目标物苯唑草酮。该路线起始原料不易获取，且合成步骤较长；特别是在溴化反应中，采用NBS引入溴甲基并进一步转化为醛基的过程，反应选择性较差。受限于此，目前未见该路线的工业化生产。合成路线见图5。
图5 苯唑草酮合成路线4
（3）中国药科大学在专利CN103788083A中报道了一种制备除草剂苯唑草酮的方法（路线5）。该路线以2,3-二甲基硝基苯为起始原料，经邻位选择性肟化、成环、氯化亚锡还原、重氮化、溴代、羧基化、氧化，最终在碱性条件下与1-甲基-5-羟基吡唑缩合制备得到苯唑草酮。该路线不仅步骤较长，而且反应中使用到危险性较大的正丁基锂，存在显著安全隐患，未见工业化生产前景。工艺路线见图6。
图6 苯唑草酮合成路线5
尽管苯唑草酮的合成工艺已日趋成熟，但在其产业化进程中仍面临诸多技术瓶颈。一是关键中间体制备工艺复杂、反应步骤冗长，且收率偏低，导致生产成本居高不下；二是传统合成工艺采用的溴化/卤化等反应存在收率低、“三废”排放量较大等问题，且所用试剂多具有毒性，给安全生产与环境保护带来双重压力，绿色制造技术亟待开发；三是工艺的原子经济性优化不足，缺乏对废气治理、溶剂回收利用等的系统优化，背离了农药行业绿色智能化发展方向。因此，基于上述行业痛点，结合绿色农药工业化生产的迫切需求，构建高效、环保、经济的苯唑草酮合成工艺体系具有重要的现实意义与应用价值。
在苯唑草酮现有工艺路线的基础上，利民控股集团股份有限公司研究开发了一条高效低成本，且适用于工业化生产的新合成路线。具体路线如图7所示。
图7 苯唑草酮新合成路线
2 实验部分
2.1 试剂与仪器
试剂：2,3-二甲基苯胺、甲硫醇钠、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸正丁酯、氯化钯、三苯基膦、1-甲基-5-羟基吡唑、叔丁醇钾、钨酸钠，购自安徽泽升科技股份有限公司；亚硝酸钠、盐酸、溴素、乙酸钠、30%双氧水、次氯酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠，购自国药集团化学试剂有限公司；二氯乙烷、冰醋酸、无水乙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环，购自南京晚晴化玻仪器有限公司。
乙烯气体和CO气体，均购自南京特种气体有限公司。
仪器：DF-101B即热式恒温磁力搅拌器；ZF-1型三用紫外仪；SHZ-D型循环水式多用真空泵；RE-52A型旋转蒸发仪；ME-104型电子天平；DC-2006低温恒温槽；JJ-1型电动搅拌机；101-2A电热鼓风干燥箱；日本电子400 MHz核磁共振仪；Agilent 1260高效液相色谱仪。
2.2 合成步骤
2.2.1 2,3-二甲基苯甲硫醚（中间体1）的制备
在2 L四口烧瓶中加入500 g水与167.3 g浓盐酸，开启机械搅拌，待体系温度稳定至30℃后，缓慢滴入100 g 2,3-二甲基苯胺。控制滴加温度不超过35℃，滴加完毕后于30℃保温搅拌40～60 min，使原料充分溶解并形成均相体系。随后将反应液降温至-5℃，缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕后于-5～0℃保温反应1 h，即得到棕色澄清的重氮盐溶液。
向上述重氮盐溶液中缓慢滴加甲硫醇钠水溶液，滴加过程中控制体系温度不超过5℃，滴加完毕后转移至30℃水浴中保温反应3～4 h。反应结束后，用浓盐酸调节pH至1～2，再加入200 mL二氯乙烷萃取，静置分层后收集有机相。水相再用300 mL二氯乙烷分2次萃取，合并3次有机相。有机相经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸脱除二氯乙烷，得到红棕色液体116.20 g，产品质量分数为90.72%，收率为92.48%。
1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：2.25（s，3H），2.27（s，3H），2.41（s，3H），6.95（d，J＝7.2 Hz，1H），7.02-7.10（m，2H）。
2.2.2 2,3-二甲基-4-甲硫基溴苯（中间体2）的制备
向1 L四口烧瓶中依次加入92.88 g的中间体1、450 mL二氯乙烷和75.03 g无水乙酸钠，开启机械搅拌使体系混合均匀。在20～25℃条件下，缓慢滴入126.7 g溴素，滴加过程中控制体系温度不超过30℃。滴加完毕后，将体系升温至30℃，保温搅拌反应3 h。
反应结束后，抽滤除去不溶的固体盐类杂质，滤液减压浓缩，得到红棕色液体129.5 g，产品质量分数为85.43%，收率为91.88%。
1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：2.39（s，3H），2.41（s，3H），2.46（s，3H），6.97（d，J＝8.0 Hz，1H），7.42（d，J＝8.0 Hz，1H）。
2.2.3 2,3-二甲基-4-甲磺酰基溴苯（中间体3）的制备
向2 L四口烧瓶中依次加入162.7 g中间体2、650 mL无水乙醇和6.97 g二水合钨酸钠，开启机械搅拌使体系充分混合均匀。在20～25℃条件下，缓慢滴入239 g 30% H2O2水溶液，滴加过程中控制体系温度不超过35℃。滴加完毕后，将反应体系升温至50℃，保温搅拌反应3 h。反应结束后，将体系自然降温至室温，加入800 mL的水搅拌析晶30 min，抽滤。滤饼用少量冰水洗涤2～3次，真空干燥至恒重，得到淡黄色固体158.14 g，产品质量分数为99.274%，收率为85.43%。
1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：2.47（s，3H），2.70（s，3H），3.11（s，3H），7.61（d，J＝9.0 Hz，1H），7.78（d，J＝9.0 Hz，1H）。
2.2.4 3-溴-2-甲基-6-甲磺酰基苯甲醛肟（中间体4）的制备
在250 mL四口瓶中依次加入20 g中间体3、24.57 g亚硝酸叔丁酯和80 mL DMF，启动机械搅拌使体系混合均匀。将反应体系降温至-35℃，在该温度下分批加入叔丁醇钾，加料过程中体系由黄色逐渐变为黑褐色。加料完毕后于-40～-30℃保温反应2 h。反应结束后，缓慢升温至0～5℃，用浓盐酸调节pH至3，减压旋蒸脱除大部分DMF。随后向残余物中加入100 g水，搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取3次（50 mL×3），合并有机相。有机相用100 mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次后，减压浓缩得到16.15 g深棕色黏稠液体。向黏稠液体中加入甲基叔丁基醚搅拌析晶，得淡黄色固体8.17 g，产品质量分数为93.86%，收率为68.1%。
1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：2.34（s，3H），3.12（s，3H），7.71（d，J＝6.8 Hz，1H），7.92（s，2H），11.72（s，1H）。
2.2.5 3-(3-溴-2-甲基-6-甲磺酰基苯基)-4,5-二氢异噁唑（中间体5）的制备
向1 L高压釜中加入50 g中间体4、100 mL二氯乙烷、100 mL水和204.13 g次氯酸钠水溶液，密闭反应釜后，用氮气置换釜内空气3次。通入乙烯气体至釜内压力达2.0 MPa，反应期间持续补加乙烯以维持压力稳定，于25℃条件下反应12 h。反应结束后缓慢泄压，反应液用100 mL水洗涤3次，分出有机相，减压旋蒸脱除溶剂，得到白色粉末状固体39 g，收率为71.6%。
1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：2.41（s，3H），3.18（s，3H），3.25～3.34（m，2H），4.54～4.63（s，2H），7.83（s，2H）。
2.2.6 苯唑草酮的合成
向250 mL高压釜中依次加入中间体5、1-甲基-5-羟基吡唑、碳酸钾、氯化钯、三苯基膦和二氧六环，密闭反应釜后，用氮气置换3次。随后通入CO气体，缓慢升压至6 MPa，并升温至130℃，在此温度和压力下反应10 h。反应结束后，关闭加热装置，待反应体系自然冷却至室温后，缓慢泄压。将反应液转移至500 mL烧瓶中，减压浓缩除去二氧六环，加入100 mL水搅拌15 min，抽滤除去不溶物。滤液用盐酸调节pH至2～3，随后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相。有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤1次，减压浓缩除去二氯甲烷，得到黄色固体13.7 g，收率为60%。固体熔点为221.3℃。
元素分析：C 51.57，H 4.33，O 22.90，N 12.03（计算值）；C 51.25，H 4.13，O 22.95，N 12.33（实测值）。
1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：2.18（s，3H），3.24（s，3H），3.34（d，J＝10 Hz，2H），3.57（s，3H），4.46（ｔ，J＝10 Hz，2H），7.34（s，1H），7.65（d，J＝8.5 Hz，2H），7.95（d，J＝8.5 Hz，2H）。
3 结果与讨论
在中间体1的合成中，本研究创新性地采用NaNO2/HCl/CH3SNa重氮盐体系替代传统路线中常用的t-BuONO/CH3SSCH3/Cu体系。该工艺改进具有双重优势：一方面，显著降低原料采购成本。相较于传统工艺中价格昂贵的亚硝酸叔丁酯与二甲基二硫醚，所选用的亚硝酸钠与甲硫醇钠不仅市场售价更低，且供应渠道稳定，从源头上控制了生产成本；另一方面，大幅降低合成体系中刺激性及恶臭气味的排放。传统工艺中，亚硝酸叔丁酯通常热分解产生异丁烯、二甲基二硫醚等恶臭组分。新工艺大幅降低了含硫组分的排放量，既改善了实验操作环境，也减轻了后续工业化生产中的废气处理压力。相比于路线1、2、4，该路线的可操作性大幅提升。
在中间体2的合成中，本研究采用溴素/乙酸钠/二氯乙烷体系代替传统工艺中常用的溴素/冰醋酸体系。一方面，体系中添加无水乙酸钠作为缚酸剂，能够有效吸收反应过程中产生的溴化氢气体，避免原料及产物发生多溴代、异构化等副反应，提升了反应选择性与产品纯度。另一方面，以二氯乙烷代替冰醋酸作为反应溶剂，不仅能够保证原料与产物具有良好的溶解性，还简化了后处理流程，减少了废水量，降低了环保处理成本，符合工业化生产的绿色要求。
在中间体3的合成中，本研究采用无水乙醇作为反应溶剂。相较于传统溶剂冰醋酸，无水乙醇体系下产物质量分数从92%显著提升至99%，且产品外观由浅棕色变成淡黄色，外观品质更优。同时，避免了冰醋酸体系后处理过程中大量水洗脱酸的操作，废水量减少75%以上，大幅降低了环保处理成本与废水治理压力。
在中间体4的合成中，系统考察了亚硝酸异戊酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸叔丁酯3种试剂对反应的影响。在相同的反应条件下，以亚硝酸叔丁酯作为肟化试剂时，原料转化率接近100%，目标产物的质量分数在90%以上，显著优于亚硝酸正丁酯和亚硝酸异戊酯，展现出最优的反应选择性与转化效率。
4 总结
针对苯唑草酮现有合成工艺中存在的合成步骤冗长、“三废”排放量大及生产成本高等问题，本研究开展了探索研究，成功开发出一条高效、环保、经济的工业化合成路线。通过系统的文献调研和多路线对比分析，最终选定以来源广泛、价格低廉的2,3-二甲基苯胺为起始原料，经重氮化、溴化、氧化、肟化、成环与插羰化6步反应合成了苯唑草酮。与现有的工艺路线相比，该路线不仅原料易得、步骤简洁，且“三废”排放量显著减少，总收率较高，兼具经济性与环境友好性，展现出突出的工业化应用潜力，为苯唑草酮的规模化生产提供了可靠技术支撑。
