三氟苯嘧啶（triflumezopyrim）是一款新型介离子嘧啶酮类杀虫剂，其IUPAC名称：3,4-二氢-2,4-二氧代-1-(嘧啶-5-基甲基)-3-(α,α,α-三氟间甲苯基)-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-1-鎓-3-盐；CAS登录号：1263133-33-0；分子式：C20H13F3N4O2；相对分子质量：398.34。其结构式如图1所示。
图1 三氟苯嘧啶的结构式
三氟苯嘧啶作用于昆虫的烟碱乙酰胆碱受体（nAChR），但与其他大多数作用于该受体的激活剂不同，其作为拮抗剂发挥杀虫作用，昆虫中毒后表现为呆滞不动、无兴奋或痉挛现象，随后麻痹、瘫痪，直至死亡，具有高效、安全、环境友好等特点。三氟苯嘧啶主要用于水稻，也可用于棉花、玉米和大豆等作物，具有良好的内吸传导性、渗透性，耐雨水冲刷，既可用于叶面喷雾、拌种、送嫁药，也可用于土壤处理。田间试验表明，其能高效防治各种稻飞虱、叶蝉等，速效性好，且持效期长。此外，三氟苯嘧啶能促进水稻生长，具有良好的提质增产效果。
三氟苯嘧啶的合成主要由中间体2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸（关键中间体Ⅰ）与N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2-胺（关键中间体Ⅱ）反应制得，其合成路线见图2。
图2 三氟苯嘧啶的合成路线
关键中间体Ⅰ主要有2条合成路线，分别见图3和图4。路线1（图3）：以三氟甲苯为起始原料，经硝化、还原、重氮化/溴化，得到3-(三氟甲基)溴苯；然后在碘化亚铜作用下，与丙二酸二乙酯反应、水解，得到关键中间体Ⅰ。但该工艺涉及硝化、重氮化等危险反应，不利于工业化。路线Ⅱ（图4）：以3-三氟甲基苯乙腈为起始原料，经水解、酯化生成3-三氟甲基苯乙酸甲酯；再在氢化钠的作用下与碳酸二甲酯反应生成2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸二甲酯，最后水解得到关键中间体Ⅰ。该路线合成工艺简单，适合工业化生产。
图3 关键中间体Ⅰ合成路线1
图4 关键中间体Ⅰ合成路线2
关键中间体Ⅱ主要有2条合成路线，分别见图5和图6。路线1（图5）：2-氨基吡啶经二碳酸二叔丁酯保护氨基后，与3-氯甲基嘧啶反应，得到N-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-5-基甲基)氨基甲酸叔丁酯；最后酸解脱除Boc基团，即获得目标产物。但原料3-氯甲基嘧啶价格昂贵，不易获得。路线2（图6）：以2-氨基吡啶为原料与5-醛基嘧啶反应得到N-(5-嘧啶基甲烯基)-2-吡啶胺，然后经硼氢化钠还原得到目标产物。该路线使用的5-醛基嘧啶和硼氢化钠价格昂贵，难以工业化。
图5 关键中间体Ⅱ合成路线1
图6 关键中间体Ⅱ合成路线2
结合文献报道，本课题组设计了合成路线3制备关键中间体Ⅱ，见图7。在草酰氯的作用下，3-氯丙酰氯与N,N-二甲基甲酰胺（DMF）反应得到N-[2-(氯甲基)-3-(二甲氨基)亚烯丙基]-N-甲基甲铵氯化物；在正丁基锂的作用下，甲铵氯化物与2-氨基吡啶反应得到N-{3-(二甲氨基)-2-[(吡啶-2-基氨基)甲基]亚烯丙基}-N-甲基甲铵氯化物；然后在碳酸钾的作用下，与醋酸甲脒环化得到关键中间体Ⅱ。该反应步骤简单、条件温和、产率高、成本低，适宜工业化。
图7 关键中间体Ⅱ合成路线3
综上所述，本研究采用图8所示的合成路线制备目标产物三氟苯嘧啶。
图8 三氟苯嘧啶的合成路线
1 实验部分
1.1 实验材料
3-氯丙酰氯（≥97.0%）、草酰氯（≥99.0%）、正丁基锂（2.5 mol/L己烷溶液）、2-氨基吡啶（≥97.0%）（上海泰坦科技股份有限公司）；3-三氟甲基苯乙酸甲酯（实验室自制）；碳酸二甲酯（≥99.0%，天津市大茂化学试剂厂）；其他试剂均为分析纯，来自国药集团化学试剂有限公司。
400 MR核磁共振波谱仪（安捷伦科技有限公司）；旋转蒸发器、循环水式多用真空泵（科贝科技股份有限公司）；RY-I熔点仪（天津市天分分析仪器厂）；ZF-20D暗箱式紫外分析仪（巩义市予华仪器有限责任公司）；温度计未校正。
1.2 化合物的合成
1.2.1 2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸二甲酯（化合物1）的合成
将碳酸二甲酯（18.00 g，0.20 mol）加入装有搅拌器和温度计的250 mL反应瓶中，室温并搅拌条件下，分批加入60%氢化钠（4.80 g，0.12 mol），再滴加3-(三氟甲基)苯乙酸甲酯（21.80 g，0.10 mol）；滴加完毕后，室温搅拌反应过夜；加入冰水淬灭反应，用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取；合并有机相，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩、减压蒸馏（154～156℃，17 mmHg），最终得到无色液体标题化合物20.10 g，收率72.7%。1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ 7.72-7.64（m，3H），7.57（d，J=7.8 Hz，1H），4.78（s，1H），3.82（s，6H）。
1.2.2 关键中间体Ⅰ（化合物2）的合成
将化合物1（27.6 g，0.1 mol）与氢氧化钠水溶液20.0 g（0.5 mol）混合加入装有搅拌器和温度计的500 mL反应瓶中，搅拌升温，回流温度下反应8 h；反应结束后，溶液冷却，用30%盐酸调节pH至1；然后抽滤、干燥，得到白色固体标题化合物20.3 g，收率81.8%。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6），δ 7.67（m，4H），5.35（s，1H）。
1.2.3 N-[2-(氯甲基)-3-(二甲胺基)亚烯丙基]-N-甲基甲铵氯化物（化合物3）的合成
将N,N-二甲酰胺（DMF，43.80 g，0.60 mol）加入装有搅拌器和温度计的250 mL反应瓶中，在搅拌下滴加3-氯丙酰氯（12.70 g，0.10 mol）和草酰氯（16.50 g，0.13 mol）的混合液，保持反应温度在44～46℃；滴加完毕后，将所得混合物在相同温度下搅拌12 h，再冷却至0℃继续搅拌2 h，反应结束；在氮气氛围下过滤反应混合物，湿饼用四氢呋喃（THF，10 mL）冲洗，在烘箱中干燥，得到标题化合物18.30 g，收率65.2%。1H NMR（400 MHz，CD3CN），δ 8.19（s，2H），4.68（s，2H），3.56（s，6H），3.42（s，6H）。
1.2.4 N-{2-[(吡啶-2-基胺基)甲基]-3-(二甲胺基)亚烯丙基}-N-甲基甲铵氯化物（化合物4）的合成
将2-氨基吡啶（9.40 g，0.10 mol）与THF（50 mL）混合加入装有搅拌器和温度计的250 mL反应瓶中，搅拌冷却至-10℃，将n-BuLi的正己烷溶液（2.5 mol/L，60 mL，0.15 mol）缓慢滴入反应瓶中；滴加完毕后，在-5℃下搅拌5 h，将所得溶液滴入0℃的THF（70 mL）与化合物3（21.10 g，0.10 mol）的混合液中；滴加完毕后，继续保温搅拌6 h，反应结束；在氮气氛围下过滤，湿饼用DMF（20 mL）冲洗、干燥，得到黄色固体标题化合物20.35 g，收率75.7%。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6），δ 8.11（d，J=6.1 Hz，1H），7.75（s，2H），7.46（t，J=7.2 Hz，1H），7.10（s，1H），6.67（d，7.1 Hz，1H），6.59（t，J=6.0 Hz，1H），4.08（d，J=3.8 Hz，2H），3.33（s，12H）。
1.2.5 关键中间体Ⅱ（化合物5）的合成
将化合物4（26.90 g，0.10 mol）与甲醇（80 mL）混合加入装有搅拌器和温度计的500 mL反应瓶中搅拌，依次加入碳酸钾（30.40 g，0.22 mol）和醋酸甲脒（14.10 g，0.12 mol），在70℃下搅拌18 h，反应结束；倒入300 mL冰水中，再加入乙酸乙酯（3×60 mL）萃取，合并有机相；有机相经水洗、无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到黄色固体标题化合物15.85 g，收率85.2%。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6），δ 8.09（dd，J=4.8 Hz，2H），7.36（m，1H），6.63（dd，J=6.4 Hz，1H），6.40（d，J=8.4 Hz，1H），4.92（br s，1H），4.49（d，J=5.6 Hz，2H）。
1.2.6 三氟苯嘧啶（化合物6）的合成
将关键中间体Ⅰ（12.40 g，0.05 mol）与甲苯（60 mL）混合加入装有搅拌器和温度计的250 mL反应瓶中搅拌，将DMF（5滴）加入到反应混合物中；再缓慢滴加草酰氯（13.97 g，0.11 mol），温度保持在室温左右；滴加完毕后，室温下搅拌3 h，待完全转化为2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酰二氯后，冷却至0℃；将关键中间体Ⅱ（9.30 g，0.05 mol）加入到反应混合物中，并缓慢滴加三乙胺（10.10 g，0.1 mol）；滴加完毕后，反应混合物自然升至室温，搅拌30 min，反应结束；将反应产物进行抽滤、干燥，得到黄色固体产物15.20 g；再将固体产物在二氯甲烷/乙酸乙酯（DCM/EA）混合液中搅拌进一步纯化，抽滤得到标题化合物12.46 g，收率62.3%。1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ 9.55（dd，1H），9.17（s，1H），8.81（s，2H），8.22-8.10（m，2H），8.07-8.00（m，1H），7.64-7.52（m，2H），7.50-7.39（m，2H），5.52（br s，2H）。
2 结果与讨论
2.1 三氟苯嘧啶的结构表征、确证
三氟苯嘧啶的1H NMR谱图见图9，由图可见，产物的化学位移值δ 5.52处为亚甲基上的2个氢；7.39～7.50、7.52～7.64处分别为苯环上的4个氢；8.00～8.07处为嘧啶环上的1个氢；8.10～8.22处为嘧啶环上的另2个氢；8.81、9.17和9.55处为吡啶上的4个氢。在7.25处为溶剂峰。氢的归属验证表明，成功合成并提纯三氟苯嘧啶。
图9 三氟苯嘧啶的1H NMR谱图
2.2 化合物3的合成分析
化合物3的合成过程中，DMF先与氯化试剂反应，形成强亲电的Vilsmeier中间体，再与3-氯丙酰氯反应获得目标产物。可知，生成Vilsmeier所需氯化试剂的选择和用量是本反应得以顺利进行的重要因素。
反应常用的氯化试剂有二氯亚砜、三氯氧磷、草酰氯等。二氯亚砜会与DMF反应，但中间体过于活泼和不稳定，难以控制；三氯氧磷和DMF反应对温度和加料顺序要求较高，也不合适；而草酰氯与DMF反应温和可控。所以结合反应条件、反应后处理等因素，选择草酰氯作为本反应的氯化试剂。
参考1.2.3的方法，在反应温度为44～46℃、反应时间为12 h的条件下，探究草酰氯的用量对反应收率的影响，结果见表1。表1结果表明，3-氯丙酰氯与草酰氯的物质的量比[n(底物)∶n(草酰氯)]为1.0∶1.3时，收率最高，为65.2%；此后再增加草酰氯的用量，收率基本无变化。
表1 草酰氯的用量对化合物3收率的影响
2.3 化合物4的合成分析
化合物4的合成过程中，首先要拔出2-氨基吡啶的氨基氢，形成氨基负离子，再与氯化物反应生成目标产物。可知，拔除氨基氢所选择的试剂及其用量对反应的顺利进行具有重要作用。
拔氢常用试剂有氢化钠、二异丙基氨基锂、正丁基锂等。该反应中，氢化钠碱性不足以拔出氨基氢；二异丙基氨基锂碱性强，但选择性差；正丁基锂碱性合适，且反应形成的中间体稳定。故选择正丁基锂作为过程中的拔氢试剂。
参考1.2.4的方法，在反应温度为0℃、反应时间为6 h的条件下，探究正丁基锂的用量对反应收率的影响，结果见表2。结果表明，化合物4与正丁基锂的物质的量比[n(底物)∶n(草酰氯)]为1.0∶1.5时，收率最高，为75.7%；之后，再增加正丁基锂的用量，收率基本无变化。
表2 正丁基锂的用量对化合物4收率的影响
2.4 关键中间体Ⅱ（化合物5）的合成分析
在进行嘧啶环化过程中，需要碱的作用进行顺利关环，所以碱的种类和使用量对反应产率具有明显影响。常用碱有甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、氢氧化钠、碳酸盐类等，本研究选用碱性较强的无水碳酸钾，既可以中和醋酸，也可以吸收水分，有效达到实验目的。
2.4.1 碳酸钾用量对关键中间体Ⅱ收率的影响
参考1.2.5的方法，醋酸甲脒在碱的作用下与化合物4环化过程中，反应温度为70℃、反应时间为6 h的条件下，考察碳酸钾用量对反应收率的影响，结果见表3。结果表明，化合物4与碳酸钾的物质的量比[n(底物)∶n(碳酸钾)]为1.0∶2.2时，收率最高，为85.2%；之后，再增加碳酸钾的用量，收率基本无变化。
表3 碳酸钾的用量对关键中间体II收率的影响
2.4.2 反应时间对关键中间体Ⅱ收率的影响
在化合物4与碳酸钾的物质的量比为1.0∶2.2、反应温度为70℃的条件下，考察了反应时间对产物收率的影响，结果见表4。可见，18 h即可反应完全。若缩短反应时间，反应不彻底；延长反应时间，收率基本无变化。所以，最佳反应时间为18 h。
表4 反应时间对关键中间体Ⅱ收率的影响
3 结论
（1）以3-三氟甲基苯乙酸甲酯为原料，在氢化钠的作用下与碳酸二甲酯反应生成2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸二甲酯，然后在氢氧化钠水溶液的作用下水解得到目标化合物2-[3-(三氟甲基)苯基)]丙二酸——关键中间体Ⅰ。
（2）以3-氯丙酰氯为原料，在草酰氯的作用下与DMF反应得到N-[2-(氯甲基)-3-(二甲胺基)亚烯丙基]-N-甲基甲铵氯化物，再与经正丁基锂反应后的2-氨基吡啶反应，得到N-{2-[(吡啶-2-基胺基)甲基]-3-(二甲胺基)亚烯丙基}-N-甲基甲铵氯化物，最后在碳酸钾的作用下与醋酸甲脒反应得到N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2-胺——关键中间体Ⅱ。
（3）关键中间体Ⅰ与草酰氯发生酰基化反应，再在三乙胺的作用下与关键中间体Ⅱ反应生成目标产物三氟苯嘧啶。该工艺反应条件更温和，收率高，适用于工业化生产。
