琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂，简称SDHIs杀菌剂，自1969年Uniroyal公司首次推出萎锈灵以来，已历经半个多世纪的发展与演变。初期上市的SDHIs杀菌剂品种市场反应平平，直至巴斯夫公司于2003年推出广谱性SDHIs杀菌剂——啶酰菌胺（boscalid）才真正引领了新一代SDHIs杀菌剂的风潮，啶酰菌胺也快速成为销售上亿美元的明星产品。随着作用机制的深入研究，新一代SDHIs杀菌剂在2010—2012年间呈现井喷式增长。拜耳、先正达和巴斯夫等公司纷纷推出氯氟联苯吡菌胺（bixafen）、氟吡菌酰胺（fluopyram）、氟唑菌苯胺（penflufen）、吡唑萘菌胺（isopyrazam）、氟唑环菌胺（sedaxane）、氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）和吡噻菌胺（penthiopyrad）等新一代药效强劲的SDHIs杀菌剂。
氟唑菌酰胺作为巴斯夫公司精心研发的新一代SDHIs杀菌剂，其市场表现尤为引人注目。这种杀菌剂凭借其独特的作用机理、卓越的药效以及持久的防治效果，在市场上占据了一席之地且其市场占有率持续攀升，成为农药市场上的一颗璀璨明星。
目前合成氟唑菌酰胺的技术工艺主要以中间体3′,4′,5′-三氟-2-氨基联苯和3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸为原料，经酸酰氯化后与胺缩合得到，收率达90%以上。
作为关键中间体，3′,4′,5′-三氟-2-氨基联苯目前主流的技术路线有以下几种：
（1）以3,4,5-三氟溴苯为原料，经镁屑制备格氏试剂后，与氯化锌络合，再与邻氯苯胺经Negishi交叉偶联制备，反应总收率65%。该工艺收率低且会产生大量锌盐和镁盐废水，工业化生产环保压力大。
（2）以3,4,5-三氟苯硼酸为原料与邻溴苯胺进行Suzuki偶联制备，收率98%。该制备方法收率高，但原料3,4,5-三氟苯硼酸和邻溴苯胺及钯催化剂价格昂贵，缺乏市场竞争力。
（3）以邻氯硝基苯代替邻溴苯胺与3,4,5-三氟苯硼酸进行Suzuki偶联，再经还原制备，虽然在一定程度上降低了原材料成本，但偶联催化剂中的含磷配体会引起后续加氢催化剂的失活，导致后处理工序繁琐，且涉及加氢还原的危险工艺，提高了工业化门槛。
近年来，随着草酸二胺类配体高效催化Goldberg酰胺化的报导和应用，笔者尝试以邻二氯苯为原料，经Kumada交叉偶联制备2′-氯-3,4,5-三氟联苯，再以草酸二胺类配体催化制备氟唑菌酰胺，取得了较好效果，有效解决了氟唑菌酰胺传统工艺路线原料和催化剂昂贵、反应路线长等问题。该方法以廉价的邻二氯苯为原料，经格氏、偶联和取代3步反应制备得到氟唑菌酰胺。该制备方法工艺路线短，原料来源广，避免使用昂贵的钯催化剂，成本低廉，且“三废”少，对环境友好。
1 材料与方法
1.1 仪器与试剂
集热式磁力搅拌器（DF-101，巩义市予华仪器有限责任公司）；高效液相色谱仪（Agilent 1260，安捷伦科技有限公司）；旋蒸蒸发仪（RE-52A，上海亚荣生化仪器厂）；水循环真空泵（SHB-I，郑州予华仪器厂）；鼓风干燥箱（DHG-9070A，上海精宏实验设备有限公司）；分析天平（MA104E，梅特勒托利多科技有限公司）。
99%邻二氯苯、99% 3,4,5-三氟溴苯、99%二氯甲烷（浙江吉泰新材料股份有限公司）；98%碳酸钾、99%镁屑、99%四氢呋喃、99% DMAC、98%溴化亚铜等（上海阿拉丁生化科技股份有限公司）。
1.2 分析方法
1.2.1 GC分析方法
色谱柱：HP-5（30 m×0.53 mm×5μm）；柱温：60℃；程序升温：60℃保持5 min，15℃/min升温至260℃保持10 min；检测器：280℃；进样器：280℃；分流比：99∶1。
1.2.2 HPLC分析方法
色谱柱：C18，150 mm×4.6 mm，ODS2；流动相：50%乙腈+50%纯水；波长220 nm；流速1.0 mL/min。
1.3 合成方法
1.3.1 2-氯苯基氯化镁的合成
147.0 g（1.0 mol）邻二氯苯和650 g四氢呋喃搅拌混匀并经氮气置换备用。室温下往1,000 mL四口烧瓶中投入25.2 g（1.05 mol）镁屑、50 g四氢呋喃、0.5 g碘和1.0 g溴乙烷，真空氮气置换3次后通氮气保护并升温至40～50℃。然后一次性快速加入约10 mL前面配置邻二氯苯的四氢呋喃溶液，并保温搅拌至反应引发。然后控制温度40～50℃，滴加剩余的邻二氯苯的四氢呋喃溶液，滴加时间4～5 h。滴加完毕，40～50℃保温搅拌1～2 h，GC检测转化率达到95%后，降温至室温，反应溶液直接用于下一步。
1.3.2 2′-氯-3,4,5-三氟联苯的合成
室温下往2,000 mL四口烧瓶中投入140 g四氢呋喃、140 g（0.66 mol）3,4,5-三氟溴苯和3.5 g Ni(dppe)Cl2。反应体系经真空氮气置换3次并氮气保护，然后控制温度在20～25℃滴加上述的2-氯苯基氯化镁的四氢呋喃溶液。滴加时间2～3 h，滴加完毕，继续保温搅拌2～4 h至3,4,5-三氟溴苯转化率达到90%。反应完毕，缓慢滴加300 g 15%的盐酸溶液，搅拌1 h，然后减压蒸馏除去四氢呋喃，蒸馏底物用500 g二氯甲烷萃取除去镁盐。有机相先蒸馏除去二氯甲烷，再减压精馏得到130.0 g无色液体，纯度99%（GC），2步收率81.2%（以3,4,5-三氟溴苯计）。
1.3.3 氟唑菌酰胺的合成
室温下往1,000 mL四口烧瓶中投入74 g（0.3 mol）2′-氯-3,4,5-三氟联苯、65.0 g（0.37 mol）1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-酰胺、55.0 g（0.4 mol）碳酸钾、4.4 g氧化亚铜、2 g BTMO{N,N‘-双[(2-噻吩基)甲基]草酸酰胺}和300 g N,N-二甲基甲酰胺（DMF），升温至110～120℃反应12～15 h至原料2′-氯-3,4,5-三氟联苯转化率达到95%。然后降温至30～40℃，过滤除去钾盐和铜盐。滤液减压蒸馏回收DMF至体系浆状，然后加入300 g水，搅拌1 h，过滤，滤饼用200 g甲醇升温回流1 h再降温至0～5℃，过滤烘干得95.0 g氟唑菌酰胺，含量98%（HPLC），收率83.3%。
2 结果与讨论
2.1 格氏反应温度和镁屑当量对2-氯苯基氯化镁的影响
为探究格氏反应温度和镁屑当量对反应的影响，参考1.3.1方法，对反应温度（T）以及镁屑和邻二氯苯的当量比（E）进行了交叉对比实验（表1）。
表1 格氏反应温度和镁屑当量实验数据表
由表1可知：反应温度对格氏反应影响较大，当反应温度低于40℃时，随着邻二氯苯的滴加反应发生淬灭现象导致后期不反应。反应温度高于50℃时，双格氏产物也随之增加。此外，双格氏产物随着镁屑当量的增加而增加，并且随着双格氏产物的产生而消耗镁屑，导致原料邻二氯苯不能转化完全。从表1实验数据对比来看，当反应温度在40～50℃，镁屑当量1.05当量时，反应转化率和单格氏产物比例均较高，是邻二氯苯格氏制备的较优反应条件。
2.2 偶联催化剂对2′-氯-3,4,5-三氟联苯合成的影响
为探究不同催化剂对Kumada偶联的影响，参考1.3.2方法以反应温度20～25℃，催化剂用量为3,4,5-三氟溴苯的2.5%为基础条件，对市面上常见的几种金属催化剂进行了筛选（表2）。
表2 不同催化剂对偶联反应的影响
注：a，以3,4,5-三氟溴苯计，经粗品外标含量折算；b，用量为3,4,5-三氟溴苯的3‰。
由表2可知：催化剂Ni(dppp)Cl2、Ni(dppe)Cl2和Pd(PPh3)4对反应催化剂效果较好，反应收率相对较高。因Ni(dppe)Cl2较其他2个催化剂廉价，综合生产成品考虑选用为Ni(dppe)Cl2偶联催化剂。
2.3 偶联催化剂用量对2′-氯-3,4,5-三氟联苯合成的影响
为进一步研究偶联催化剂用量对偶联反应的影响，参考1.3.2方法以Ni(dppe)Cl2为催化剂对催化剂用量对偶联反应的影响进行了实验对比（表3）。
表3 不同催化剂量对偶联反应的影响
注：a，催化剂重量和3,4,5-三氟溴苯重量的比例；b，以3,4,5-三氟溴苯计，经粗品外标含量折算。
由表3可知：反应收率随着催化剂用量的增加而提高。当催化剂用量达到2.5%后反应收率趋于平行。故选用催化剂比例为2.5%为偶联反应的较优配比。
2.4 铜盐和配体对氟唑菌酰胺合成的影响
为探究铜盐和配体对酰胺化反应的影响，参考1.3.3方法以DMF为溶剂，碳酸钾为碱，比较了不同铜盐和草酰胺配体对Goldberg酰胺化的影响（表4）。
表4 不同铜盐和配体对酰胺化反应的影响
注：a，以2′-氯-3,4,5-三氟联苯计，经外标含量折算。
由表4可知，不同铜盐和配体的搭配对反应效果有很大的影响，其中，氯化亚铜催化效果最差，氧化亚铜催化效果较好，当氧化亚铜和配体BTMO搭配使用时，反应效果最好，收率最高。
2.5 杂质分析
分别对邻二氯苯格氏反应液经氯化铵水解处理后进行GC-MS分析和最终成品氟唑菌酰胺进行LC-MS分析，发现格氏反应除双格氏杂质外，还有少量邻氯苯酚和多氯联苯杂质（图1），氟唑菌酰胺中有痕量异构体杂质（图2）。
图1 格氏反应液GC-MS谱图
图2 氟唑菌酰胺产品的LC-MS谱图
3 结论
以邻二氯苯为原料经格氏反应后与3,4,5-三氟溴苯经镍催化进行Kumada偶联制备2′-氯-3,4,5-三氟联苯，再与1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-酰胺以铜和草酸二胺复合催化制备氟唑菌酰胺的合成工艺，总收率达68%（以3,4,5-三氟溴苯计），该方法工艺路线短，原材料成本低，具有工业化前景和价值。
