富美实新型除草分子rimisoxafen的合成工艺优化，纯度98.0%适于工业化

来源：《世界农药》2026 ,48 (01)

原标题：新型除草剂嘧啶草(噁)唑的合成工艺研究

作者：刘安昌¹; 刘家俊¹; 敖承四¹; 谢睿¹; 程子涵¹; 余磊²（1.武汉工程大学化工与制药学院 2.武汉软件工程职业学院(武汉开放大学)）

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Rimisoxafen是富美实公司（FMC）研究开发的兼具嘧啶和异唑结构新型苯联异唑类除草剂，于2021年3月获得ISO通用名，CAS登录号：1801862-02-1，化学名称：3-氯-2-(3-(二氟甲基)异唑-5-基)苯基5-氯嘧啶-2-基醚。化学结构式如图1。

图1 Rimisoxafen化学结构式

rimisoxafen具有新颖双重除草作用机制,不仅可以通过抑制SDPS以损害光合作用，导致植物褪绿并最终死亡实现除草，还可以通过阻断PDS以耗尽类胡萝卜素，导致叶片白化、植物组织发生光氧化破坏实现除草。rimisoxafen可用于玉米、大豆等作物防除杂草，对稗草、黑草、猪殃殃、巨狐尾草、地肤、野苋菜、繁缕、藜、牵牛花、大马塘草、绒毛叶和苋菜藤子等单子叶杂草和阔叶杂草都具有优异防控效果，尤其对抗性苋属植物特别有效，市场前景十分广阔。

rimisoxafen合成路线主要有2条：

路线1：在异丙醇溶剂中，在碳酸钾存在条件下，3-氯-2-(3-(二氟甲基)异唑-5-基)苯酚与2,5-二氯嘧啶缩合得到rimisoxafen，合成路线见图2。

图2 rimisoxafen合成路线1

据文献报道，基于该路线合成rimisoxafen，收率低，难以实现工业化应用。

路线2：在异丙醇溶剂中，在碳酸钾存在条件下，3-氯-2-(3-(二氟甲基)异唑-5-基)苯酚与5-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶缩合得到rimisoxafen，合成路线见图3。

图3 rimisoxafen合成路线2

由于5-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶中的甲基磺酰基是一个很好的离去基团，具有较高的反应活性，基于该路线合成rimisoxafen，其收率高，反应条件温和，适于工业化生产应用。

基于以上反应路线，本文设计了5-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶的合成路线。以氯乙酰氯为原料，在草酰氯的作用下与N,N-二甲基甲酰胺反应，得到2-氯-3-(二甲氨基)-N,N-二甲基丙烯氯化胺，再与S-甲基异硫脲半硫酸盐成环，过氧化氢氧化得到中间体5-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶，合成路线见图4。

图4  5-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶合成路线

以2,6-二氯苯甲醛为起始原料，经甲基氯化镁格式反应，高锰酸钾氧化生成2',6'-二氯苯乙酮；然后与二氟乙酸乙酯反应得到5-氯-2-(二氟甲基)-4H-苯并吡喃-4-酮，最后和盐酸羟胺环化得到中间体3-氯-2-(3-(二氟甲基)异唑-5-基)苯酚；在异丙醇溶剂中，在碳酸钾存在条件下，3-氯-2-(3-(二氟甲基)异唑-5-基)苯酚与5-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶醚化，合成目标物质rimisoxafen，合成路线见图5。

图5 rimisoxafen合成路线

实验部分

1、主要仪器与试剂

400 MR核磁共振波谱仪(安捷伦科技有限公司)、旋转蒸发器、循环水式多用真空泵(科贝科技股份有限公司)。

2,6-二氯苯甲醛(≥98.0%，希恩思化学试剂有限公司)，氯乙酰氯(≥98.0%)、S-甲基异硫脲半硫酸盐(≥98.0%，麦克林生化科技有限公司)，甲基氯化镁[3.0M THF(四氢呋喃)，安耐吉化学试剂有限公司]，盐酸羟胺(≥99.0%，武汉格奥恒晟科技发展有限公司)，所用溶剂均为工业级。

2、合成方法

5-氯-2-(甲硫基)嘧啶(1)的合成

将N,N-二甲基甲酰胺43.80 g(0.60 mol)加入到250 mL四口反应瓶中，在室温下，滴加氯乙酰氯11.30 g(0.10 mol)，滴加完毕后升温至80℃，滴加草酰氯15.24 g(0.12 mol)，在75～80℃反应4 h，冷却至25℃，依次加入S-甲基异硫脲半硫酸盐16.68 g(0.12 mol)和无水碳酸钾27.60 g(0.20 mol)，升温至70℃反应2 h，反应结束后冷却至40℃，缓慢滴加100 mL水，有大量固体析出。过滤析出的固体，水洗、干燥得到产物9.67 g，收率60.0%。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：8.77 (s,2H),2.56 (s,3H)。

5-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶(2)的合成

将5-氯-2-(甲硫基)-嘧啶16.10 g(0.10 mol)、二水合钨酸钠3.30 g(0.01 mol)以及80 mL乙酸加入到装有搅拌器和回流冷凝管的250 mL四口反应瓶中。加热至60℃，滴加30%双氧水34.00 g(0.30 mol)。滴加完毕，回流反应3 h，反应结束。冷却至室温，加入100 mL水，用150 mL乙酸乙酯萃取。有机层经水洗、干燥、浓缩，用甲苯和庚烷混合重结晶，得到黄色固体16.90 g，收率88.0%。¹H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ：9.32 (s,2H),3.47(s,3H)。

1-(2,6-二氯苯基)乙醇(3)的合成

将甲基氯化镁的四氢呋喃溶液42 mL(0.13 mol)加入到250 mL四口反应瓶中，冷却至0℃，滴加2,6-二氯苯甲醛17.50 g(0.10 mol)与100 mL无水四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕，继续反应2 h，反应结束。加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相经水洗、干燥、浓缩，得到黄色液体18.10 g，收率95.0%，无需纯化直接用于下一步反应。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：7.47～7.68(m,2H),7.33～7.47(m,1H),5.62(qd,J=6.8,4.3 Hz,1H),4.21(d,J=4.3 Hz,1H),1.47(d,J=6.8 Hz,3H)。

2',6'-二氯苯乙酮(4)的合成

将高锰酸钾19.60 g(0.10 mo1)和60 mL醋酸加入到250 mL四口反应瓶中，室温下，滴加1-(2,6-二氯苯基)乙醇19.10 g(0.10 mol)，滴加完毕后，室温继续反应4 h至反应结束，用150 mL乙酸乙酯萃取，有机层经碳酸钠溶液水洗、干燥、浓缩，得到粗产品17.10 g，减压蒸馏5 mm汞柱，90℃出料，得亮黄色溶液15.10 g，收率82.5%。¹H NMR (400 MHz,CDCl3)δ7.31～7.27(m,2H),7.25～7.21(m,1H),2.56(s,3H)。

5-氯-2-(二氟甲基)-4H-苯并吡喃-4-酮(5)的合成

将甲醇钠5.94 g(0.11 mo1)和50 mL N,N-二甲基甲酰胺加入到装有搅拌器和回流冷凝管的250 mL四口反应瓶中。室温下，滴加2,6-二氯苯乙酮18.90 g(0.10 mol)和二氟乙酸乙酯14.88 g(0.12 mol)至反应瓶中，滴加完毕，升温至35℃，保温反应1 h。然后加热至150℃，继续反应3 h至反应结束。冷却到室温，加入100 mL水，搅拌、过滤、水洗、干燥，得到固体18.48 g，收率80.0%。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：7.58(t,J=8.2 Hz,1H),7.43(ddd,J=8.3,3.9,1.2 Hz,2H),6.57(d,J=7.0 Hz,1H),6.42 (s,1H)。

3-氯-2-(3-(二氟甲基)异唑-5-基)苯酚(6)的合成

将5-氯-2-(二氟甲基)-4H-苯并吡喃-4-酮23.10 g(0.10 mol)和80 mL乙酸加入到250 mL四口反应瓶中，室温下依次加入盐酸羟胺8.28 g(0.12 mol)和乙酸钠12.30 g(0.15 mol)。室温下搅拌过夜。慢慢滴加20 mL 30%浓盐酸，继续搅拌2 h，加入100 mL水后有大量固体析出。过滤、干燥。得到产物19.20 g，收率78.0%。¹H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ：10.69(s,1H),7.37(dd,J=16.7,8.5 Hz,2H),7.08(d,J=1.0 Hz,1H),7.05(d,J=4.7 Hz,1H),7.00(dd,J=8.4,1.0 Hz,1H)。

rimisoxafen(7)的合成

将3-氯-2-(3-(二氟甲基)异唑-5-基)苯酚24.60 g(0.10 mol)、5-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶21.01 g(0.11 mol)、碳酸钾20.70 g(0.15 mol)和60 mL N,N-二甲基甲酰胺依次加入到250 mL的四口反应瓶中。加热至65℃反应2 h，反应结束后加入40 mL水。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯萃取，有机相经水洗、干燥、浓缩，得到黄色稠状液，加入正己烷,冷却，析出固体，过滤析出的固体得产物29.21 g,收率81.6%。¹H NMR(400 MHz,CDC13)δ：8.45(s,2H),7.57～7.45(m,2H),7.22(dd,J=7.8,1.6 Hz 1H),6.74(s,1H),6.71(s,1H)。

结果与讨论

1、rimisoxafen的核磁共振氢谱( ¹H NMR)结构表征确证

对rimisoxafen进行了核磁共振氢谱表征，谱图见图6。

图6 rimisoxafen的¹H NMR谱图

从¹H NMR(400 MHz,CDCl3)谱图可知：6.71 ppm单峰为异唑-4-氢；6.74 ppm三重峰为二氟甲基(CHF₂)氢，该氢受其中F₂影响裂分为三重峰；7.22～7.57 ppm多重峰为苯环3个氢；8.45 ppm单峰为嘧啶-4,6-2个氢；7.25 ppm单峰为未氘代溶剂峰。上述谱图表征进一步确证rimisoxafen的结构。

2、5-氯-2-(甲硫基)嘧啶的合成

5-氯-2-(甲硫基)嘧啶的合成过程中，N,N-二甲基甲酰胺先与氯化试剂反应，形成强亲电Vilsmeier中间体，再与S-甲基异硫脲半硫酸盐反应获得5-氯-2-(甲硫基)嘧啶。生成Vilsmeier中间体所需要的氯化试剂种类和用量是影响本反应重要因素。

氯化试剂的选择

反应常用的氯化试剂有二氯亚砜、三氯氧磷、草酰氯等。二氯亚砜与N,N-二甲基甲酰胺反应可以生成Vilsmeier中间体，但中间体过于活泼、不稳定，难以控制；三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺反应生成Vilsmeier中间体，对温度和加料顺序要求较高，不便操作；草酰氯与N,N-二甲基甲酰胺反应生成Vilsmeier中间体，反应条件温和，便于操作。结合反应条件、反应后处理等因素选择草酰氯作为本反应的氯化试剂。

氯化试剂的用量对反应的影响

由表1可知：草酰氯与氯乙酰氯的摩尔比为1.2∶1.0时，收率最高，为60.0%，增加草酰氯的用量，收率基本无变化。故氯化试剂草酰氯与氯乙酰氯的摩尔用量为1.2∶1.0。

表1 草酰氯的用量对反应收率的影响

3、rimisoxafen的合成

在进行醚化过程中，酚羟基在碱的作用下，作为亲核试剂进攻5-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶并且中和离去的甲基磺酰基基团，使反应顺利进行。碱的种类及其使用量对反应有着明显影响。

碱的选择

常用碱有甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、氢氧化钠、碳酸盐类等，本文选用了碱性较强的无水碳酸钾，既可以达到实验目的，又降低了成本。故选择碳酸钾作为碱。

碱用量对反应的影响

参考上述rimisoxafen(7)的合成方法，在其他条件不变的情况下，探究了碳酸钾用量对反应的影响，结果见表2。由表2可知：3-氯-2-(3-(二氟甲基)异唑-5-基)苯酚与碳酸钾的摩尔比为1.0∶1.5时，收率最高，为81.6%，增加碳酸钾的用量，收率基本无变化。故碳酸钾与3-氯-2-(3-(二氟甲基)异唑-5-基)苯酚的摩尔用量为1.5∶1.0。

表2 碳酸钾的用量对反应收率的影响

反应时间对rimisoxafen收率的影响

在3-氯-2-(3-(二氟甲基)异唑-5-基)苯酚与碳酸钾的摩尔比为1.0∶1.5，反应温度为65℃的条件下，考察了反应时间对产物收率的影响，结果见表3。

表3 反应时间对反应收率的影响

结果表明：反应2 h即可进行完全。缩短反应时间，反应不彻底；延长反应时间，产率基本无变化。最佳反应时间为2 h。

结论

基于rimisoxafen文献报道合成工艺，以氯乙酰氯为原料，在草酰氯的作用下依次与N,N-二甲基甲酰胺、S-甲基异硫脲半硫酸盐反应成嘧啶环，再氧化得到中间体5-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶；以2,6-二氯苯甲醛为起始原料，经格式反应、氧化反应生成2',6'-二氯苯乙酮，再与二氟乙酸乙酯反应得到5-氯-2-(二氟甲基)-4H-苯并吡喃-4-酮，最后和盐酸羟胺环化得到中间体3-氯-2-(3-(二氟甲基)异唑-5-基)苯酚。在异丙醇溶剂中，在碳酸钾存在条件下，5-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶与3-氯-2-(3-(二氟甲基)异唑-5-基)苯酚醚化合成rimisoxafen。该工艺原料廉价易得，反应条件温和，适于工业化生产。