从临时注册到最终被拒—印度杀虫蚊帐合规风波始末

大农化网报道： 在农化与公共卫生产品的注册领域，合规性、数据完整性以及科学试验的严谨性是产品获批的基石。近期，印度中央杀虫剂委员会及注册委员会（CIB&RC）披露一起历时长达13年的复杂案件。该案围绕 Shobikaa Impex Pvt. Ltd.（以下简称″Shobikaa″）申请注册的含高效氯氰菊酯（Alphacypermethrin）长效杀虫蚊帐（LLIN）展开，涉及从 9(3B) 临时注册向 9(3) 永久注册转段过程中的制剂浓度变更、数据真实性争议以及法律诉讼。

本文将依据 CIB&RC 第 334 次至第 467 次会议的官方记录，详细复盘这一充满争议的注册案例，深入剖析监管机构在生物测定、毒理学数据及现场试验审核中的技术细节。

早期阶段——临时注册的获取与延期 (2012-2019)

故事始于2012年，当时Shobikaa首次根据《1968年杀虫剂法》第9(3B)条提交含有高效氯氰菊酯 0.55% 的长效杀虫蚊帐（LLIN）的注册申请 。然而，该申请最初并未一帆风顺。

1.1 初次尝试与挫折 

在第334次RC会议上，由于样品在中央杀虫剂实验室（CIL）检测不合格，该申请被驳回 。这并未阻止Shobikaa的步伐，他们于2014年再次提交相同浓度（0.55%）的申请 。

1.2 临时注册的批准 

2014年的申请在第352次RC会议上被暂缓，委员会要求成立专门委员会调查针对Shobikaa的投诉 。直到第354次会议，RC在详细审议后，批准用于公共卫生计划的 9(3B) 临时注册，但该批准受制于马德拉斯高等法院未决案件的结果，且商业化需获得 DAC&FW（源文件中将该部门写作 DAC。鉴于该部门已于2015年更名为 DAC&FW，为确保表述一致并避免混淆，本文统一采用DAC&FW）的许可 。最终，CIB&RC 秘书处于2015年12月21日颁发证书，有效期至2017年12月20日 。

1.3 连续延期与商业化 

获得临时注册后，DA&FW 于2016年9月1日批准商业化 。随后几年，Shobikaa多次申请延期：

• 第一次延期（第385次会议）： RC 批准延期一年，但要求Shobikaa在30天内提交用户健康监测研究方案 。

• 第二次延期（第395次会议）： RC 再次批准延期一年，并再次强调需提交修改后的健康监测方案，或采用此前巴斯夫（BASF）获批的方案 。

• 第三次延期（第411次会议）： RC 指出Shobikaa未提交人体志愿者数据，且生物药效数据不完整。尽管如此，RC 仍决定最后一次延期至2020年12月，并明确表示不再接受进一步延期 。

转折点——浓度变更与合规危机 (2020-2021)

随着临时注册即将到期，Shobikaa于2020年8月18日根据第9(3)条提交新的永久注册申请。然而，这次申请引发核心争议：Shobikaa将有效成分高效氯氰菊酯的浓度从获批的0.55%提高到0.58% 。

2.1 浓度变更的争议 

在第431次和432次会议上，RC 发现这一关键变更。Shobikaa辩称，依据 BIS（印度标准局） 标准，制造过程中允许存在误差，且 此次变更符合WHO的规定。Shobikaa还声称 0.55% 的产品已在印度使用五年且无不良报告 。

然而，RC 驳回这一逻辑。委员会指出：

1. 耐药性风险： 拟除虫菊酯类杀虫剂极易导致病媒产生抗药性，必须谨慎处理 。

2. 合规性原则： 0.55% 的产品是基于特定数据获批的，不能随意变更为 0.58%。RC 遵循 BIS 规范，允许的误差通常在 +10% 和 -5% 之间（对于9%以下的活性成分），而Shobikaa引用的 ±25% 误差范围可能导致质量失控，甚至使实际含量低于经测试验证的有效水平 。

3. 数据不匹配： Shobikaa在没有科学依据的情况下变更浓度，会造成监管歧义 。

因此，在第435次会议上，RC 决定仅批准 0.55% 浓度的注册，拒绝 0.58% 的申请 。

 

法律博弈——上诉机构与高等法院的介入 (2022-2024)

Shobikaa对 RC 的决定不满，向上诉机构提起诉讼。

3.1 上诉机构的裁决 

2022年3月21日，上诉机构在第01/2022号上诉案中裁定，撤销 RC 仅批准 0.55% 的决定，并指示 RC 依据Shobikaa Form-I 中主张的浓度（即 0.58%）及现有技术资料重新考虑注册申请 。

3.2 数据的″罗生门″ 

RC 在后续会议中试图执行该命令，要求Shobikaa提交经认证的 0.58% 浓度毒理学和生物药效数据 。然而，随着审查深入，数据真实性问题浮出水面：

• 缺失的原始报告： RC 指示专家从 ICMR（印度医学理事会）、NCDC（国家疫苗接种中心） 和 NCVBDC（国家疫苗开发中心） 等机构获取试验报告。令人震惊的是，相关机构回复称手中没有″原始″报告，仅持有Shobikaa提供的复印件，导致报告可信度存疑 。

• 未披露的终止试验： 专家指出，Shobikaa早在2011年曾进行过一项试验但中途终止，却未向 CIB&RC 披露，反而利用不完整数据获得 9(3B) 注册并长期获益 。

• 擅自变更配方： Shobikaa在未获 NCVBDC 或 ICMR 专家组批准的情况下，在第三阶段试验中擅自将配方从 0.55% 改为 0.58% 。

3.3 高等法院的指令 

面对僵局，Shobikaa再次诉诸法律。马德拉斯高等法院在2024年介入，指示 NCDC 和 NCVBDC 提交″真实版本″的第三阶段试验报告 。

 

最终审判——技术审查揭露的惊人缺陷 (2025年 第467次RC会议)

根据法院指令，NCDC 最终提交《第三阶段现场评估》的技术报告 。RC 将该报告转交给 ICMR 和 NCVBDC 专家委员会进行严格的科学审查 。

在第467次会议上，RC 基于专家意见，详细列出该报告存在的重大科学与合规性缺陷。正是这些缺陷，导致申请的最终流产。以下是审查发现的核心问题：

4.1 试验阶段的严重缺失

根据长效杀虫蚊帐（LLIN）注册指南，必须依次完成第一阶段（实验室）、第二阶段（小规模现场）和第三阶段（大规模现场）试验 。

• 缺失的前置试验： Shobikaa仅提交第三阶段报告。报告中完全没有关于第一阶段和第二阶段试验的信息 。

• 逻辑断裂： 第二阶段试验对于确定个人防护率、持效时间和大规模杀灭效果至关重要，是启动第三阶段试验的前提。没有这些数据，第三阶段试验缺乏科学基础 。

4.2 伦理合规性缺失

2014年 ICMR 发布的《公共卫生杀虫剂评估通用修订方案》明确规定，涉及人类志愿者的第二、三阶段试验必须事先获得伦理委员会的批准 。

• 违规操作： 审查发现，这份2017-2020年进行的第三阶段研究报告中，竟然没有动物/人类伦理委员会的批准文件 。

4.3 产品规格与制造工艺的混乱

• 描述不一： 报告在第3页称产品为″DuraNet 浸渍（impregnated）高效氯氰菊酯″，而在第7页却描述为″结合（incorporated）高效氯氰菊酯″ 。制造工艺的混淆（浸渍 vs 结合）直接影响产品定义。

• 丹尼尔数偏差： WHO 批准的 WHOPES 标准产品（Duranet）线密度为 150 丹尼尔，而本研究中使用的 LLIN 仅为 145 丹尼尔 。Shobikaa未能解释这种织物规格的降低对生物药效和耐用性的负面影响 。

4.4 对照组设置的科学性错误

• 对照组不明： 报告同时提及″WHOPES/CIB 批准的 LLIN 作为对照″和″DuraNet LLIN 与常规处理蚊帐作为对照″，导致无法确定真正的阳性对照是什么 。

• 比较基准缺失： 根据方案，必须与具有相似规格（杀虫剂、网眼、丹尼尔数等）的 WHOPES 批准产品进行比较，报告未能提供对照品的完整规格细节 。

4.5 试验地点与选址违规

• 样本量不足： 方案要求根据流行病学特征在10-12个村庄进行评估，但本研究在每个邦仅选择了2个地点（共计少量的地点），不符合协议要求 。

4.6 生物测定与剂量的严重偏差

这是最致命的技术缺陷之一：

• 剂量错误： WHO 推荐的高效氯氰菊酯诊断浓度为 0.05%。然而，Shobikaa在药敏试验中使用 0.5% 的浓度 。这一浓度是标准值的10倍，完全偏离 WHO 标准，导致数据失去参考价值 。

• 试验对象混乱： 方案要求使用实验室饲养的2-5天龄、未吸血的F1代雌蚊。报告却显示混用″实验室饲养″和″野外捕获″的蚊虫，且未区分性别 。

• 统计学缺失： 报告未提供技术重复和生物重复的信息，也未说明每个地点具体暴露的蚊虫数量，导致无法进行有效的统计分析 。

4.7 数据结果的逻辑矛盾与可疑性

• 反常的媒介密度： 在 Alwar 地区，使用 DuraNet LLIN 处理区域的疟疾媒介密度在第30个月激增至 13.1，而对照区仅为 5.5 。处理区的情况反而比对照区更糟，报告对此无法解释 。

• 可疑的持效性数据： 正常情况下，LLIN 使用3年后杀虫剂含量会下降。WHOPES      同类产品数据显示损失率为 47%-68%。然而，Shobikaa的数据显示损失率仅为 0.42%      至 2.76%，甚至在某些表格中显示活性成分含量不降反升 。RC 认为这些数据″可疑且涉嫌捏造″ 。

结论与启示

鉴于上述在试验设计、伦理合规、产品规格及数据真实性方面的重大缺陷，CIB&RC 在第467次会议上做出最终决定：由于 NCDC 提交的报告存在重大缺陷，不能考虑批准高效氯氰菊酯 0.58% LLIN 的 9(3) 注册申请 。

尽管该案例涉及的是卫生杀虫剂，但其审评思路与监管态度同样对大田用药企业具有重要借鉴价值。这一事件无疑为全球农化企业敲响警钟：

1. 数据的连贯性至关重要： 临时注册（9(3B)）向永久注册（9(3)）转换时，核心参数（如浓度）的变更必须有坚实的科学依据和全新的完整数据支持。

2. 合规容不得侥幸： 试图利用″误差范围″来掩盖配方变更，或混用不同阶段的试验数据，最终都难逃监管机构的技术审查。

3. 监管机构的科学底线： 即使有法院的程序性指令，最终的审批权仍取决于数据的科学性和完整性。

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